비만 치료제 시험: 체중 감량제가 뼈에 미치는 영향

Diabetes, Obesity and Metabolism 에 게재된 새로운 비판적 고찰은 과체중 및 비만 환자의 골 대사에 대한 주요 비만 치료제의 효과에 대한 최신 근거를 요약합니다. 저자들은 체중 감량 과정에서 지방량 감소와 함께 근육과 뼈 조직도 필연적으로 손실되므로, 비만 치료제가 골격 건강에 미치는 효과에 대한 연구가 특히 중요하다고 지적합니다.

문제의 배경과 중요성

최근 몇 년간 효과적인 약물 개발로 비만에 대한 약물학적 치료는 상당한 진전을 이루었지만, 체지방 감소와 함께 근육과 뼈 조직도 필연적으로 손상됩니다. 뼈 손실은 골감소증과 골절 위험을 증가시키는데, 이는 특히 장기적인 체중 감량을 원하는 비만 환자에게 중요합니다. 본 연구의 목적은 골대사 지표(BTM), 골밀도(BMD), 그리고 골절 위험을 포함한 주요 비만 치료제가 골 대사에 미치는 영향에 대한 기존 데이터를 비판적으로 평가하는 것입니다.

1. GLP-1R 작용제

릴로글루티드와 세마글루티드를 포함한 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체(GLP-1R) 작용제는 전임상 연구에서 조골세포를 자극하고 파골세포의 활성을 감소시켜 잠재적으로 뼈를 보호합니다. 그러나 임상시험에서 골 교체 지표와 골밀도는 일반적으로 중립적이거나 약간만 감소하며, 이러한 변화는 임상적으로 유의미한 수준에 도달하지 않습니다. 메타분석 및 무작위 대조 시험에서 GLP-1R 작용제의 치료 용량에 따른 골절 위험의 통계적으로 유의미한 증가는 확인되지 않았습니다.

2. 이중 및 삼중 인크레틴 유사체

인크레틴 수용체 작용제의 새로운 조합은 전임상 모델에서 뼈 조직에 긍정적인 영향을 미칠 수 있는 잠재력을 보여주었습니다.

• GLP-1R/GIPR 작용제(티제파티드)와 GLP-1R/GCGR 작용제는 골아세포 형성을 자극하고 골 흡수를 억제하는 효과가 있으며, 이는 비만 동물 모델 연구에서 확인되었습니다.
• 삼중작용제(GLP-1R/GIPR/GCGR) 역시 전임상 데이터에서 뼈 조직에 대한 항분화작용과 동화작용 효과 사이에서 유리한 균형을 보였지만, BMD와 골절 위험에 대한 효과에 대한 임상 데이터는 현재 부족합니다.

3. 아밀린 유사체

아밀린 유사체(예: 프람린타이드)에 대한 초기 전임상 연구는 세포 배양 및 설치류 모델에서 골형성을 촉진하고 골흡수를 억제하는 효과를 보였습니다. 아밀린 약물이 골량에 미치는 영향에 대한 임상 연구는 아직 진행되지 않았으며, 이에 대한 추가 연구가 필요합니다.

4. 액티빈 수용체 II형 길항제(ActRII)

ActRII 차단제(예: 비마그루맙)는 특히 유망한 계열로, 지방 감소를 촉진할 뿐만 아니라 근육량과 골량을 유지하거나 증가시키기도 합니다. 마우스를 대상으로 한 전임상 연구에서 ActRII 길항제와 세마글루타이드를 병용 투여한 결과, BMD 감소 없이 유의미한 체중 감소와 동시에 근육량 증가가 나타났습니다. 이러한 결과는 ActRII 억제제가 인크레틴 계열 약물의 골격계 부작용을 최소화하는 데 유망한 보완제가 될 수 있음을 시사합니다.

5. 기타 약물 그룹

• 오피오이드 수용체와 세트멜라노티드: 뼈 조직에 미치는 영향에 대한 데이터가 거의 없으므로 골격 안전성을 평가할 수 없습니다.
• 펜테르민/토피라메이트 조합: 기전적 고려 사항과 제한된 데이터에 따르면 BMD에 부정적인 영향을 미치고 파골세포 활동이 증가하는 것으로 제시되지만 구체적인 임상 연구는 없습니다.
• 올리스타트: 매우 제한적인 임상 데이터에 따르면 뼈 교체 지표와 BMD에 미치는 영향은 중립적이지만, 장기적인 무작위 연구는 확실한 결론을 도출하기에는 검정력이 부족합니다.

임상 소견 및 권장 사항

1. 뼈 건강 모니터링: 비만 방지 치료를 시작하는 모든 환자, 특히 장기 환자의 경우 BMD와 뼈 교체 지표(BTM)를 정기적으로 평가해야 합니다.
2. 치료 최적화: 골감소증 위험과 골절 위험 요소가 있는 경우 ActRII 길항제와 인크레틴 약물을 병용하거나 특정 골 보호 요법(비스포스포네이트, 데노수맙)을 추가하는 것이 좋습니다.
3. 추가 연구: 최소 2~3년 동안의 다기관 임상 시험이 필요하며, 이를 통해 이중 및 삼중 인크레틴, 아밀린 유사체, ActRII 차단제가 전환점과 장기 BMD 역학에 미치는 효과를 평가해야 합니다.

아래는 리뷰 작성자의 주요 의견과 권장 사항입니다.

• AD 아나스타실라키스 교수(주 저자):
  "골대사 지표와 골밀도 모니터링은 약물적 체중 감량 프로그램의 필수적인 부분이 되어야 합니다. 임상의는 치료 시작 전에 골밀도를 평가하고, 골절 위험이 높은 환자의 경우 최소 1년에 한 번 평가를 반복할 것을 권장합니다."

• EV 마리니스 조교수:
  "이중 및 삼중 인크레틴 작용제에 대한 전임상 데이터는 매우 고무적으로 보이지만, 골격에 대한 안전성을 확인하고 골세포와의 상호작용 메커니즘을 이해하기 위해서는 장기적인 임상 시험이 필요합니다."

• KL 필립스 교수:
  "ActRII 차단제는 혁신적인 접근법을 제시합니다. 근육과 뼈 조직을 보존하면서 동시에 지방량을 줄이는 것입니다. 동물 실험에서 이 약물들을 세마글루타이드와 병용했을 때 인상적인 결과를 얻었습니다. 임상에서도 유사한 효과를 볼 수 있기를 기대합니다."

• MG 라크만 조교수:
  "세트멜라노타이드와 오피오이드 수용체 길항제에 대한 데이터 부족은 저희 연구의 맹점입니다. 골감소증 위험이 있는 환자의 치료 알고리즘에 이러한 약물을 포함하는 것이 타당한지 확인하기 위한 특별 연구를 동료들에게 수행할 것을 권장합니다."

• PI 스미르노프 교수:
  "포괄적인 접근 방식을 기억하는 것이 중요합니다. 체중 감량은 내분비학자, 영양학자, 골대사 전문가의 모니터링을 병행할 때만 효과적입니다. 이러한 방식으로만 부작용을 최소화하고 환자의 장기적인 건강을 보장할 수 있습니다."

따라서 대부분의 새로운 비만 치료제가 뼈 조직에 미치는 영향은 전반적으로 중립적이거나 약간 부정적이지만, 적절한 조합 선택과 모니터링을 통해 비만 환자의 골격 합병증 위험을 크게 줄일 수 있습니다.