기능성 혈액뇌장벽을 갖춘 최초의 인간 미니 뇌가 탄생했다.

Cincinnati Children's의 전문가들이 이끄는 팀의 새로운 연구에서는 혈액뇌장벽(BBB)이 완전히 기능하는 세계 최초의 소형 인간 뇌를 만들었습니다.

저널 Cell Stem Cell에 게재된 이 중요한 혁신은 뇌졸중, 뇌혈관 질환, 뇌암, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병 및 기타 신경퇴행성 질환.

"진정한 인간 BBB 모델의 부족은 신경 질환 연구의 주요 장애물이었습니다."라고 수석 연구 저자인 Ziyuan Guo 박사가 말했습니다.

"우리의 혁신은 인간의 신경혈관 발달을 모방하여 성장하고 기능하는 뇌 조직의 장벽을 정확하게 표현하는 인간 다능성 줄기 세포에서 인간 BBB 오가노이드를 생성하는 것과 관련이 있습니다. 현재 우리가 사용하는 동물 모델이 인간의 두뇌 발달과 BBB의 기능을 정확하게 반영하지 않습니다."

혈뇌장벽이란 무엇인가요?

우리 신체의 나머지 부분과 달리 뇌의 혈관에는 혈류에서 중추신경계(CNS)로 전달될 수 있는 분자의 크기를 급격히 제한하는 세포가 촘촘하게 들어 있는 추가 층이 있습니다.

제대로 작동하는 장벽은 유해한 물질이 들어가는 것을 방지하는 동시에 필수 영양소가 뇌에 도달하도록 하여 뇌 건강을 지원합니다. 그러나 이 동일한 장벽은 잠재적으로 유익한 많은 약물이 뇌에 도달하는 것을 방해하기도 합니다. 또한 BBB가 제대로 형성되지 않거나 파괴되기 시작하면 여러 가지 신경 장애가 발생하거나 악화됩니다.

인간 두뇌와 동물 두뇌 사이의 상당한 차이로 인해 동물 모델을 사용하여 개발된 많은 유망한 신약이 나중에 인간 실험에서 예상대로 작동하지 않는다는 것을 의미합니다.

"이제 우리는 줄기 세포 생명 공학을 통해 BBB 기능과 기능 장애를 관장하는 복잡한 메커니즘을 연구할 수 있는 인간 줄기 세포를 기반으로 한 혁신적인 플랫폼을 개발했습니다. 이는 신약 발견과 치료 중재를 위한 전례 없는 기회를 제공합니다. "라고 Guo는 말합니다.

오랜 문제의 극복

전 세계의 연구팀은 뇌 형성의 초기 단계를 모방하는 작고 성장하는 3D 구조인 뇌 유기체를 개발하기 위해 경쟁하고 있습니다. 평평한 실험실 접시에서 자란 세포와 달리 오가노이드의 세포는 서로 연결되어 있습니다. 배아 발달 과정에서 인간 세포가 그러하듯이 그들은 구형으로 스스로 조직되고 서로 '소통'합니다.

Cincinnati Children's는 세계 최초의 기능성 장, 위, 식도 오가노이드를 포함하여 다른 유형의 오가노이드 개발을 주도해 왔습니다. 그러나 지금까지 인간 뇌의 혈관에서 발견되는 특수 장벽층을 포함하는 뇌 오가노이드를 만들 수 있는 연구 센터는 없었다.

우리는 이를 새로운 모델 "BBB 조립체"라고 부릅니다.

연구팀은 새로운 모델을 'BBB 조립체'라고 불렀습니다. 그들의 이름은 이러한 획기적인 발전을 가능하게 한 업적을 반영합니다. 이러한 조립체는 두 가지 유형의 오가노이드, 즉 인간 뇌 조직을 복제하는 뇌 오가노이드와 혈관 구조를 모방하는 혈관 오가노이드를 결합합니다.

직경 3~4mm 정도의 뇌 오가노이드와 직경 1mm 정도의 혈관 오가노이드부터 결합 과정이 시작됐다. 약 한 달에 걸쳐 이러한 개별 구조는 직경이 4mm가 조금 넘는(약 1/8인치, 즉 참깨 크기) 하나의 구형으로 융합되었습니다.

이미지 설명: 두 가지 유형의 오가노이드를 융합하여 혈액뇌관문을 포함하는 인간 뇌 오가노이드를 만드는 과정입니다. 출처: 신시내티 아동 및 세포줄기세포.

이러한 통합 오가노이드는 인간 뇌에서 관찰되는 많은 복잡한 신경혈관 상호작용을 요약하지만 완전한 뇌 모델은 아닙니다. 예를 들어, 조직에는 면역 세포가 포함되어 있지 않으며 신체의 나머지 신경계와도 연결되어 있지 않습니다.

신시내티 어린이 연구팀은 더 복잡한 '차세대 유기물'을 만들기 위해 다양한 세포 유형의 유기물을 융합하고 적층하는 데 있어 다른 발전을 이루었습니다. 이러한 발전은 뇌 유기체를 만드는 새로운 연구에 도움이 되었습니다.

BBB 집합체는 신경형 인간 줄기 세포 또는 특정 뇌 질환이 있는 사람의 줄기 세포를 사용하여 성장할 수 있으므로 혈액뇌관문의 기능 장애로 이어질 수 있는 유전자 변이 및 기타 조건을 반영한다는 점에 유의하는 것이 중요합니다. 피>

초기 개념 증명

새로운 집합체의 잠재적인 유용성을 입증하기 위해 연구팀은 환자 유래 줄기 세포주를 사용하여 대뇌 해면체 기형이라는 희귀한 뇌 질환의 주요 특징을 정확하게 요약하는 집합체를 만들었습니다.

혈뇌 장벽의 완전성 붕괴를 특징으로 하는 이 유전 질환은 뇌에 비정상 혈관 덩어리를 형성하며 외관상 라즈베리와 유사한 경우가 많습니다. 이 장애는 뇌졸중 위험을 상당히 증가시킵니다.

"우리 모델은 질병 표현형을 정확하게 재현하여 뇌혈관 질환의 분자 및 세포 병리학에 대한 새로운 통찰력을 제공했습니다."라고 Guo는 말합니다.

잠재적 응용

공동 저자들은 BBB 어셈블리로이드에 대한 많은 잠재적인 응용을 확인했습니다.

• 맞춤형 약물 스크리닝: 환자 유래 BBB 조립체는 환자의 고유한 유전적 및 분자적 프로필을 기반으로 환자에게 맞춤형 치료법을 제공하는 아바타 역할을 할 수 있습니다.
• 질병 모델링: 희귀하고 유전적으로 복잡한 질환을 포함한 다수의 신경혈관 질환에는 연구를 위한 좋은 모델 시스템이 부족합니다. BBB 어셈블리 제작에 성공하면 더 많은 조건에 대한 인간 뇌 조직 모델의 개발 속도가 빨라질 수 있습니다.
• 고처리량 약물 발견: 어셈블리로이드 생산 규모를 확대하면 잠재적 뇌 약물이 BBB를 효과적으로 통과할 수 있는지 여부를 보다 정확하고 신속하게 분석할 수 있습니다.
• 환경 독소 테스트: 주로 동물 모델 시스템을 기반으로 하는 BBB 조립체는 환경 오염 물질, 의약품 및 기타 화학 화합물의 독성 영향을 평가하는 데 도움이 될 수 있습니다.
• 면역 치료법 개발: 신경염증 및 신경변성 질환에서 BBB의 역할을 탐구함으로써 새로운 조립체는 면역 치료법을 뇌에 전달하는 것을 지원할 수 있습니다.
• 생명공학 및 생체재료 연구: 생명의학 엔지니어와 재료 과학자는 BBB의 실험실 모델을 활용하여 새로운 생체재료, 약물 전달 수단 및 조직 공학 전략을 테스트할 수 있습니다.

"전반적으로 BBB 어셈블로이드는 신경 과학, 신약 개발 및 맞춤형 의학에 광범위한 영향을 미치는 혁신적인 기술을 대표합니다."라고 Guo는 말합니다.