GLP-1을 표적으로 하는 NMDA 수용체 억제를 통한 비만 치료
최근 리뷰 : 14.06.2024
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Nature에 발표된 최근 연구에서 연구자들은 쥐 대사 모델에서 비만, 고혈당증, 이상지질혈증을 성공적으로 치료하는 새로운 이중 약물 MK-801을 개발했습니다. N-메틸-D-아스파르트산염(NMDA) 수용체 길항작용과 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체 길항작용(GLP-1)을 결합하여 질병을 치료합니다.
NMDA 수용체는 체중 항상성에 영향을 미치는 중요한 뇌 이온 채널입니다. 비만은 NMDA 수용체에 의해 매개되는 글루탐산성 신경전달 및 시냅스 가소성과 관련이 있습니다.
생쥐의 경우 뇌간에서 NMDA 수용체 기능이 억제되면 단기 음식 섭취량이 증가하지만 시상하부에서 이러한 수용체의 길항 작용으로 인해 음식 섭취량과 체중이 감소합니다.
MK-801 및 메만틴과 같은 NMDA 수용체 억제제는 쥐의 체중 증가를 감소시키고 설치류와 인간이 아닌 영장류의 맛있는 음식 섭취를 감소시킵니다. 이러한 길항제는 인간의 폭식도 억제합니다.
이 리뷰에서 연구자들은 비만 치료를 위해 소분자 길항제와 펩타이드 작용제를 결합한 새로운 화합물 MK-801을 개발했습니다. 피>
MK-801은 G 단백질 결합 수용체를 표적으로 하는 소분자 이온성 수용체 변형제를 전달합니다. NMDA 수용체의 비특이적 차단과 관련된 문제를 피하기 위해 팀은 NMDA 수용체 억제제 MK-801과 GLP-1 유사체를 포함한 펩타이드 기반 약물의 조합을 만들었습니다.
그들은 환원성 이황화물 결합을 사용하여 MK-801의 세포내 방출을 중재하기 위한 산화환원 민감 메커니즘을 설계하여 GLP-1 작용제와 NMDA 길항제의 추가적인 세포 활동을 허용했습니다.
연구원들은 이황화물 링커를 생성한 후 펩타이드를 절단 및 정제하고 화합물의 연장 전달 능력을 평가하여 MK-801을 개발했습니다. 그들은 아민 함유 약물과 반응한 후 이황화 링커를 기능화했습니다.
역상 초고성능 액체 크로마토그래피(UPLC) 및 생물발광 공명 에너지 전달(BRET) 분석을 사용하여 시험관 내에서 평가되었습니다.
펩타이드 YY(PYY), 포도당 인슐린분비 펩타이드(GIP) 및 GIP/GLP-1 보조작용제를 비롯한 다양한 펩타이드 유사체를 포함하는 접합체도 만들어졌습니다. 이러한 결합체는 체중 감량 효과를 높일 수 있습니다.
연구원들은 당뇨병이 있는 db/db 마우스 모델과 이중 수컷 Sprague-Dawley(SD) 쥐에서 MK-801의 포도당 대사 특성을 조사했습니다. 그들은 MK-801-GLP-1의 부작용, 특히 고열증과 운동과다에 미치는 영향을 연구했습니다.
그들은 DIO C57BL/6J 마우스를 사용하여 대사 표현형 분석과 간접 열량 측정 연구를 수행했습니다. 복용량을 결정한 후 MK-801-GLP-1과 MK-801 치료법 및 매개체를 비교하여 생체 내 대사 효과를 평가했습니다.
팀은 연령별 대조군과 비교하여 체중과 체지방량을 표준화하여 에너지 균형을 관리하는 MK-801-GLP-1의 효과를 확인했습니다.
그들은 접합체가 뇌간과 중변연계 보상 시스템에 미치는 영향을 확인하기 위해 비교 전사체 연구를 수행했습니다. 두 치료법 간의 체중 감소의 유의미한 차이로 인해 전사 조절 변화의 해석이 복잡해질 수 있습니다.
MK-801을 매일 피하 주사하면 용량에 따라 음식 섭취량과 체중이 감소하는 결과가 나타났습니다. 반면, 만성 요법은 고열과 운동과다를 증가시켜 비만 관리에 적합하지 않습니다.
대사 질환 및 비만에 대한 다양한 설치류 모델에서 MK-801-GLP-1 조합으로 치료하면 비만, 당뇨병 및 이상지질혈증이 유의하게 교정되었습니다.
시냅스 가소성 및 글루타메이트 전달과 관련된 시상하부 세포의 단백질체 및 전사체 반응의 중요한 차이는 접합체가 글루카곤 유사 펩타이드-1을 발현하는 뉴런에서 신경 구조적 변화를 일으킬 수 있음을 나타냅니다.
MK-801의 체중 감량 이점은 에너지 균형에 대한 효과와 식습관 파괴의 조합으로 인해 발생할 수 있습니다. 식이 NMDA 억제의 양방향 효과는 NMDA 길항작용에 대한 전신 노출의 체중 감량 효능을 감소시킬 수 있습니다.
MK-801-GLP-1 접합체의 상당한 체중 감소 효능과 NMDA 수용체 신경가소성과 관련된 단백질 및 전사체의 강력한 시상하부 변화는 글루카곤 유사 펩타이드에 의해 발생하는 화합물의 생체 분포 변화를 나타냅니다. -1 조절 표적화는 미주신경 구심성 및 고립로핵(NTS)의 표적 신경 세포로의 MK-801 전달을 효과적으로 우회할 수 있습니다.
MK-801-GLP-1은 생쥐에서 시너지 효과를 발휘하여 체중을 감소시켰으며, 단일 요법을 투여한 경우에 비해 v/v 23%의 체중 감소를 가져왔습니다.
DIO 생쥐에서 GLP-1 또는 MK-801-GLP-1을 한 번 주사하면 혈당 수치가 감소했지만 MK-801을 등몰량으로 투여한 경우 혈당에 유의미한 영향을 미치지 않았습니다.
9일 후, MK-801-GLP-1 조합 치료 그룹은 원래 GLP-1 유사체 그룹의 3.5%에 비해 체중이 15% 감소했습니다.
이 연구는 NMDA 수용체 길항작용과 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체 길항작용을 결합한 이중 모드 분자 전략이 대사 질환의 마우스 모델에서 비만, 고혈당증 및 이상지질혈증을 성공적으로 교정할 수 있음을 보여주었습니다.
이 방법은 펩타이드 조절 표적화를 사용하여 이온성 수용체의 세포 특이적 조절을 생성할 수 있는 가능성과 비만의 안전하고 효과적인 관리를 위한 단분자 결합 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체 작용 및 NMDA 수용체 길항 작용의 치료 가능성을 보여줍니다.. 임상 환경에서 MK-801의 체중 감량 효과를 조사하려면 추가 연구가 필요합니다.