줄기세포와 그 외래종: 연령 관련 질병 치료를 위한 획기적인 접근법

일본 도호쿠대학교 도호쿠 의료 메가뱅크 기구 소속 과학자들은 중간엽 줄기세포(MSC)와 그 엑소좀(MSC-Exos)을 이용하여 연령 관련 생리적 장애를 교정하고 연령 관련 질환을 치료하는 것에 대한 지금까지 가장 포괄적인 연구 결과를 발표했습니다. 이 연구는 줄기세포 연구 및 치료(Stem Cell Research & Therapy) 저널에 게재되었으며, 지난 5년간 150편 이상의 논문에서 수집된 데이터를 포함하고 있습니다.

MSC와 그 외소포의 이유

지방 조직, 골수, 탯줄 혈액 또는 태반에서 얻은 중간엽 줄기 세포는 다음과 같은 기능을 수행할 수 있습니다.

• 다양한 조직(뼈, 지방, 연골)으로 분화됩니다.
• 증식, 혈관신생, 면역 반응을 조절하는 광범위한 영양 인자(VEGF, HGF, IGF-1)를 분비합니다.
• SDF-1/CXCR4 화학주행성을 통해 손상된 부위로 이동합니다.

이들의 외소포(30~150nm)는 단백질, 지질, 마이크로RNA를 운반하여 종양 형성, 혈전증 또는 면역 합병증의 위험 없이 MSC의 주요 효과를 재현합니다.

주요 적용 분야

1. 조기 난소 기능 부전(POF)

• 전임상 모델: 화학 또는 방사선으로 유발된 POF를 앓고 있는 쥐와 래트.
• MSC 메커니즘:
  • PI3K/AKT 및 Wnt/β-catenin 경로를 통한 과립세포 증식 자극.
  • PTEN/FOXO3a 억제에 의한 난자 세포사멸 감소.
• 결과: 모델에서 에스트로겐 수치 회복, 난포 위축 감소 및 월경 주기 정상화.
• 엑소좀: miR-21, miR-146a 및 miR-29를 전달하여 염증 신호(TGF-β1/Smad3)를 억제하고 모낭 세포를 보호합니다.

2. 알츠하이머병(AD)

• 모델: APPSwe/PS1dE9 형질전환 마우스와 β-아밀로이드 주사.

• MSC 조치:

  • 신경영양인자(BDNF, GDNF) 분비와 신경세포를 세포사멸로부터 보호하는 PI3K/AKT 경로 활성화.

  • M2 표현형 미세아교세포의 활동이 증가하여 β-아밀로이드의 식세포작용이 가속화됩니다.

• 엑소좀:

  • 미토콘드리아 전구체와 let-7을 전달하여 신경 에너지 대사를 증가시킵니다.

  • SIRT1/AMPK 변조를 통해 τ-인산화를 줄입니다.

• 효과: 미로 과제에서 기억력과 학습력이 향상되고 β-아밀로이드 침전물이 40~60% 감소합니다.

3. 죽상경화증

• 전임상: 고지방 식단을 섭취한 ApoE–/– 및 LDLR–/– 마우스.
• MSC와 엑소좀:
  • NF-κB를 억제하여 VCAM-1, ICAM-1 및 MCP-1의 발현을 감소시킵니다.
  • VEGF와 Ang-1을 통해 허혈 부위의 혈관신생을 자극합니다.
• 결과: 죽상경화반의 양이 30% 감소하고, 혈류가 개선되었으며, 전신 염증이 감소했습니다.

4. 골다공증

• 모델: 난소 절제 쥐와 노화된 쥐.
• MSC: Runx2, OPG/RANKL 및 Wnt 신호를 활성화하여 뼈 기질 형성을 향상시킵니다.
• 엑소좀: miR-196a, miR-21, miR-29b가 풍부하여 골아세포 증식을 증가시키고 파골세포 활동을 감소시킵니다.
• 결과: 대조군에 비해 뼈 질량과 강도가 25~35% 증가했습니다.

이점과 과제

엑소좀의 장점

• 기형종 및 면역 거부 반응의 위험이 없습니다.
• 사육 및 보관의 표준화가 용이합니다.
• 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있는 능력.

주요 작업

1. 타겟팅: 리간드 펩타이드(RGD 모티프) 또는 항체를 사용하여 엑소솜 표면을 변형하여 특정 조직으로 전달합니다.
2. 약동학: 생체 내 방법(MRI, 형광)을 사용하여 순환 시간과 장기 분포를 연구합니다.
3. 확장: 일관된 품질과 효능을 갖춘 엑소좀 생산을 위한 GMP 프로토콜 개발.
4. 안전성: 대형 동물에 대한 장기 독성 연구는 축적된 물질의 축적 및 영향을 평가하기 위해 수행됩니다.

임상 번역에 대한 전망

저자들은 연령 관련 질환에 대한 MSC-Exos의 임상 시험이 향후 3~5년 내에 시작될 것으로 예측합니다.

• POF: 화학요법으로 유발된 POF를 앓은 여성의 생식 능력 회복을 평가하기 위한 초기 1/2상 시험입니다.
• 광고: 초기 환자의 인지 기능에 대한 2상 연구.
• 골다공증과 사지 허혈: 뼈 강도와 궤양 치유 평가.

토론에서 저자는 몇 가지 핵심 사항을 강조했습니다.

• 세포 대비 엑소좀의 장점:
  "MSC 엑소좀은 MSC 자체의 치료적 잠재력과 향상된 안전성 및 표준화를 결합합니다."라고 카츠키 야마나카 박사는 말합니다. "엑소좀은 종양을 분열하거나 형성하지 않으므로 임상적 사용에서 예측 가능성이 더 높습니다."

• 타겟팅 및 사전 조절의 필요성:
  "효능을 극대화하고 부작용을 최소화하기 위해서는 엑소좀 표면을 특정 조직에 맞게 조정하고 MSC를 가벼운 스트레스 조건에서 예열하여 엑소좀이 향상된 보호 신호를 전달하도록 해야 합니다."라고 공동 저자인 히로토 나카무라 교수가 말했습니다.

• 복합적 접근 방식의 잠재력:
  "MSC 엑소좀을 소분자 약물이나 침투적 운동 프로토콜과 결합하면 연령 관련 질병에 시너지 효과를 제공할 수 있습니다."라고 사토 아야코 박사는 덧붙였습니다.

• 임상적 전환 관점:
  "우리는 조기 난소 기능 부전 및 골다공증에 대한 엑소좀의 첫 번째 1상 시험을 시작하려고 합니다."라고 주저자인 이와쿠라 타케시 박사가 발표했습니다.

이러한 논평은 격려적인 전임상 결과에도 불구하고 MSC-엑소좀의 임상 적용 성공은 표적 전달, 표준화된 제조, 대규모 시험에서 안전성 확인과 같은 과제를 해결하는 데 달려 있다는 점을 강조합니다.

저자에 따르면, 세포 생물학자, 생체공학자, 임상의 간의 다학제 협업을 통해 노화의 영향에 맞서기 위한 치료 프로토콜에 MSC 엑소좀을 신속하고 안전하게 도입할 수 있을 것이라고 합니다.