LM11A-31 약물, 임상시험에서 알츠하이머병 진행 지연

Nature Medicine에 발표된 최근 연구에서 연구자들은 알츠하이머병(AD) 치료에서 LM11A-31의 안전성과 효과를 조사하기 위해 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 2a상 시험을 실시했습니다. P75 뉴로트로핀 수용체(p75NTR)의 조절.

후기 발병 알츠하이머병(Late-onset AD)은 시냅스 장애, 퇴행 및 신경 세포 손실을 특징으로 하는 치매의 가장 흔한 형태입니다. AD 치료를 위한 두 가지 주요 약물은 비정상적인 아밀로이드-β 또는 타우 단백질의 축적을 표적으로 삼지만, 병태생리학의 일부만을 다루고 있습니다. 또 다른 접근법은 기본적인 생물학적 경로에 영향을 미치는 수용체와 신호 전달 네트워크를 표적으로 삼는 것입니다. 전임상 연구에 따르면 새로운 소분자 LM11A-31로 p75NTR을 조절하면 아밀로이드와 병리학적 타우로 인한 시냅스 손실이 감소하는 것으로 나타났습니다.

연구 설명

이 무작위 임상 시험에서 연구자들은 LM11A-31이 인간의 p75NTR을 조절하여 알츠하이머병의 진행을 늦출 수 있는지 조사했습니다.

연구 참가자들에게는 경증~중등도 천식 환자 242명에게 26주 동안 LM11A-31 경구 캡슐 200mg과 400mg 또는 위약을 1:1:1 비율로 투여했습니다. 참가자들은 McKhann 기준에 따라 진단된 알츠하이머병(뇌척수액 아밀로이드 β 단백질 42(Aβ42) 수준이 550ng/L 미만 또는 Aβ42:β40 비율이 0.89 미만)을 생물학적으로 확인했으며 Mini Psychiatric SE(MMSE) 점수는 18~26점입니다. 노인 우울증 척도(GDS) 점수가 5.0 미만, 수정된 Hacinski 허혈 척도(HIS) 점수가 4.0 이하, 정규 교육 기간이 8년 이상이고 이전 인지 저하가 6개월 이상입니다.

적격 참가자는 연구 시작 3개월 전부터 아세틸콜린에스테라제 억제제(AChEI) 또는 부분 NMDA 수용체 길항제를 복용하고 있었습니다. 그들은 항정신병제, 벤조디아제핀, 항간질제, 진정제, 중추 활성 항고혈압제, 누트로픽제(은행나무 제외) 또는 오피오이드가 함유된 진통제와 같은 불법 약물을 복용하지 않았습니다.

연구의 주요 결과는 C-SSRS(Columbia Suicidal Ideation and Behavior Severity Rating Scale)로 평가한 약물 안전성과 내약성, 활력 징후, 혈압, 혈액학적 매개변수였습니다. 구조적 자기공명영상(sMRI), FDG-PET(플루오르데옥시글루코스 양전자방출단층촬영), 뇌척수액(CSF) 바이오마커를 사용하여 이차 인지 결과를 평가했습니다. AD 지표에는 Thr181에서 인산화된 타우, 총 타우 단백질, Aβ40, Aβ42 및 AChE 활성이 포함되었습니다. 팀은 기준선, 12주차, 26주차에 이차 인지 결과를 평가하기 위해 개별화된 신경심리학 테스트를 사용했습니다.

연구결과

이 연구에서는 LM11A-31이 안전하고 내약성이 우수하며 심각한 안전 문제가 없는 것으로 나타났습니다. 가장 흔한 부작용으로는 두통, 설사, 호산구 증가증, 비인두염 등이 있었으며, 위장 문제와 호산구 증가증이 약물 중단의 주요 원인이었습니다. 200mg 및 위약군에 비해 400mg군에서 중단 사례가 더 많았습니다. MRI에서는 아밀로이드 관련 이상을 포함한 약물 안전성 문제가 나타나지 않았습니다. 두 치료군 간에 인지 점수나 아밀로이드 이상에는 유의미한 차이가 없었습니다.

아. 공분산에 대한 2요인 혼합 모델 분석을 통해 치료(약물 또는 위약)와 시간(치료 전 또는 치료 후) 간의 상호 작용을 조사했습니다. 상호작용 가설(약물은 위약과 비교하여 진행을 늦춘다)을 조사한 단방향 t-대조는 LM11A-31 치료가 약물 치료군(cMRI, n = 127; PET, n = 121), 위약군(sMRI, n = 66; PET, n = 62)과 비교되었습니다. 이 상호작용을 보여주는 복셀은 수정되지 않은 임계값 P < 개체군별 피질 표면의 경우 0.05(자홍색)입니다. 왼쪽 및 오른쪽 반구는 각각 위쪽 및 아래쪽 행에 표시됩니다. 가설과 일치하지 않는 상호 작용을 보여주는 뇌 영역은 보충 데이터의 그림 7에 나와 있습니다.
비. 각 영상 양식(cMRI, 왼쪽 패널)에서 가설 일치 상호 작용(마젠트 색상) 또는 가설 불일치 상호 작용(노란색)을 보여주는 사전 정의된 취약한 AD 뇌 영역(원형 차트의 전체 영역)의 총 복셀 수; FDG PET, 오른쪽 패널) 점점 더 자유로워지는 조정되지 않은 P 임계값 < 0.01 및 P < 0.05. 몬테 카를로 시뮬레이션에서는 가설과 일치하는 효과 대 가설과 일치하지 않는 효과를 나타내는 복셀의 비율이 cMRI와 PET 모두에 대해 무작위로 생성된 데이터에서 관찰된 것보다 훨씬 더 높았음을 보여주었습니다(각 방법에 대해 P

LM11A-31은 위약군과 비교하여 뇌척수액에서 Aβ42와 Aβ40의 증가를 효과적으로 감소시켰습니다. 이 약물은 또한 시냅스 전 단백질 바이오마커 SNAP25의 연간 중앙 백분율 변화에서 감소를 보였고 시냅스 후 바이오마커 NG에서 감소를 보였는데, 이는 시냅스 전 및 시냅스 후 연결 손실이 느려졌음을 나타냅니다. LM11A-31은 또한 YKL40 성장을 감소시켜 MMSE 점수가 감소하고 ADAS-Cog-13 점수가 증가했습니다. 이 약물은 또한 전두엽과 후두정엽 피질의 회백질 손실을 감소시키고 측두엽 피질, 측두엽 피질, 해마, 섬 피질, 전전두엽 피질과 같은 영역에서 포도당 대사를 감소시켰습니다.

결론

이 연구는 LM11A-31에 의한 p75NTR의 조절이 대규모 임상 시험에 적합하다는 결론을 내렸습니다. LM11A-31은 1차 안전 기준을 충족했으며 경증에서 중증 천식 환자에게 잘 견디었습니다. 결과는 AD에서 질병 수정 요법으로 p75NTR을 조절하기 위해 소분자를 사용하는 것의 타당성을 평가하기 위해 더 긴 치료 기간을 가진 추가 연구가 필요하다는 것을 나타냅니다. 이 연구에서는 LM11A-31이 Aβ40, Aβ42, SNAP25, NG 및 YKL40을 포함한 여러 바이오마커에 상당한 영향을 미쳐 병리학적 발달이 완화되었음을 나타냅니다. 향후 연구에서는 신경교세포 건강의 추가 지표를 평가할 수 있습니다.