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새로운 돌연변이가 아니라, 기존 돌연변이를 강화하는 것: 외인성 발암 물질이 암을 가속화하는 방식
최근 리뷰 : 09.08.2025
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미네소타 대학과 미국 국립암연구소(NCI)의 과학자들은 Cell Reports 에 일반적인 발암 물질에 노출되면 고유한 돌연변이 특징이 생성되지 않고 연령 관련 탈아미노화 및 APOBEC 활동과 같은 기존의 내인성 돌연변이 축적 과정이 강화된다는 포괄적인 분석을 발표했습니다.
왜 이것이 중요한가요?
지금까지 각 발암 물질은 DNA에 고유한 돌연변이 "지문"을 남겨 종양 발생에 미치는 영향을 추적할 수 있다고 믿어져 왔습니다. 하지만 이번 연구는 다른 관점을 제시합니다. 많은 환경 오염 물질과 화학 물질은 새로운 "지문"을 생성하는 대신, 인간 세포에서 이미 작동 중인 기전의 메커니즘을 가속화할 뿐입니다.
데이터 및 방법론
- 샘플: 문서화된 외인성 노출이 있는 환자의 폐, 간 및 피부 종양 1,200개 이상:
- 흡연(벤조피렌 및 기타 PAH)
- 플라스틱(포스겐)과의 직업적 접촉
- 높은 수준의 대기 오염(PM2.5 입자)
- 시퀀싱: 저주파 체세포 돌연변이의 신뢰성 있는 탐지를 위한 심층 엑솜 시퀀싱(>200배).
- 시그니처 분석: 60개의 정식 COSMIC 시그니처(SBS1–SBS60)를 고려한 돌연변이 스펙트럼의 디컨볼루션, 복제 스트레스 및 산화적 손상 활동의 평가.
주요 결과
외인성 물질에 의한 새로운 특징은 없었다. 벤조피렌, 포스겐, 미세먼지 모두 독특한 돌연변이 양상의 출현과 관련이 없었다.
배경 프로세스의 향상. 그 대신, 모든 그룹에서 세 가지 내인성 시그니처의 기여도가 최대 2배 증가한 것으로 나타났습니다.
SBS1은 나이가 들면서 축적되는 5-메틸시토신에서 티민으로의 자발적인 탈아미노화 반응입니다.
SBS5는 알려지지 않은 생화학적 메커니즘을 지닌 노화의 시계적 신호입니다.
APOBEC(SBS2/SBS13) - APOBEC 효소군에 의한 시토신 편집.
용량-반응: 더 길고 강렬한 노출(20년 이상 흡연 또는 플라스틱 제조 공장에서 수년간 근무)을 겪은 환자의 경우 이러한 특징의 기여도가 선형적으로 증가했습니다(상관 계수 r = 0.68, p < 0.001).
면역적 맥락: APOBEC 활동의 증가는 더욱 새로운 신항원의 출현과 세포독성 CD8⁺ T 세포의 침투 증가와 관련이 있으며, 이로 인해 종양이 면역 치료에 더 민감해질 수 있습니다.
결과 해석
"저희 연구는 패러다임을 바꾸는 것입니다. 발암 물질은 외인성 돌연변이를 유발하는 것이 아니라 세포 내 기존 돌연변이 '메커니즘'을 가속화함으로써 작용합니다."라고 맨디 스미스 박사(NCI)는 설명합니다. 그녀에 따르면, 이는 예방과 치료에 새로운 가능성을 열어줍니다. 우리는 직접적인 DNA 손상 부하를 줄이는 것뿐만 아니라 노화 및 스트레스와 관련된 배경 돌연변이 과정을 늦추기 위해 노력해야 합니다.
임상 및 역학적 소견
- 예방. 배경 돌연변이의 증가는 특정 인자에 대한 보호뿐만 아니라 전반적인 세포 스트레스를 줄이는 것 또한 중요하다는 것을 의미합니다. 항산화 요법, 생활 습관 교정, 만성 염증 최소화 등이 그 예입니다.
- 노출 바이오마커: SBS1/SBS5/APOBEC 기여 수준은 전반적인 "돌연변이 부하"와 독소 노출 이력을 추정하는 데 사용할 수 있습니다.
- 치료 목표: APOBEC 억제제 또는 DNA 메틸화를 안정화하는 약물은 돌연변이 축적을 늦추고 면역 치료의 효과를 높일 수 있습니다.
추가 연구의 전망
- 시험관 내 생성: 다양한 발암 물질이 APOBEC 유전자 발현과 세포 탈수소효소 활동을 어떻게 조절하는지 연구합니다.
- 임상 코호트: 대기 오염, 식단 및 흡연력 수준이 다른 인구에서 돌연변이 가속기의 검증.
- 복합적 개입: 노출 감소, 항산화 보호 및 활성 돌연변이 특징의 조절을 결합한 전략 개발.
논의에서 저자는 다음과 같은 핵심 사항을 강조했습니다.
돌연변이 지문 재고
"우리의 데이터는 발암 물질이 외인성 요인으로부터 '새로운' 돌연변이 특징을 발견하는 것이 아니라, 본질적으로 이미 존재하는 돌연변이 축적의 배경 과정을 가속화한다는 것을 보여줍니다."라고 맨디 스미스 박사(NCI)는 말합니다.예방 및 치료에 미치는 영향
"이는 독소 노출을 줄이는 것 외에도 항산화 보호 또는 APOBEC 억제제와 같이 내인성 돌연변이 메커니즘을 늦추는 접근법을 개발해야 한다는 것을 의미합니다."라고 공동 저자인 존 에드워즈 교수(미네소타 대학교)가 덧붙였습니다.면역학적 관점
NCI의 Sarah Lee 박사는 "APOBEC 활동이 증가하면 새로운 신항원이 출현하고 CD8⁺ T 세포의 침윤이 증가하는데, 이로 인해 이러한 종양이 면역 치료에 더 민감해질 수 있습니다."라고 말했습니다.
이 연구는 시퀀싱 및 돌연변이 시그니처 분석 방법이 유전적 유전학뿐만 아니라 내인성 돌연변이 과정의 가속화에 대한 환경적 영향을 이해하는 데 강력한 도구가 되고 있으며, 암과의 싸움에서 새로운 방향을 열어준다는 것을 보여줍니다.