유전자를 어디서 얻었는지가 중요할 때: '부모의 기원'이 우리의 특성을 어떻게 변화시키는가

같은 DNA 문자라도 그것이 어머니에게서 왔는지 아버지에게서 왔는지에 따라 다르게 작용할 수 있습니다. 이를 부모-원점 효과 (POE)라고 합니다. 대표적인 예가 각인입니다. 유전체의 일부 영역에서는 모계 또는 부계 유전자만 작용합니다. 네이처( Nature) 에 게재된 새로운 연구 에 따르면 이러한 효과는 성장, 신진대사, 그리고 기타 복잡한 형질에 상당한 영향을 미치며, 부모의 DNA가 없는 수십만 명의 사람들에게서도 이러한 효과가 나타났습니다.

왜 이것이 중요한가요?

대부분의 유전학 연구는 간단한 모델을 가정합니다. 변이의 영향은 해당 변이의 사본 수(0, 1 또는 2)에만 의존하며, 누구에게서 그 사본을 물려받았는지는 중요하지 않습니다. 하지만 자연은 때때로 더 미묘한 게임을 합니다. 진화의 "부모 갈등" 가설에 따르면, 부계 대립유전자는 자손이 키가 크고 자원을 소비하도록 "추진"할 가능성이 더 높은 반면, 모계 대립유전자는 자손을 보존할 가능성이 더 높습니다. 이것이 사실이라면, 성장 및 대사와 관련된 특성에서 "어머니"와 "아버지" 변이의 상반된 효과가 나타나야 합니다. 지금까지 광범위한 특성에 대한 설득력 있는 데이터는 거의 없었습니다. 바이오뱅크는 참여자의 유전자형을 보유하고 있지만, 일반적으로 어머니와 아버지의 유전자형은 보유하고 있지 않습니다.

주요 요령: 부모 유전자형 없이 대립유전자의 유래를 이해하는 방법

저자들은 "대리 부모"라는 우아한 방법을 제안했습니다. 먼저, 인간 염색체를 두 개의 긴 하플로타입 "리본"으로 엮습니다. 일반적으로 유전체의 "왼쪽"과 "오른쪽" 절반입니다. 그런 다음, 이 리본 중 어느 것이 모계 또는 부계 친척 집단과 가장 자주 일치하는지 파악합니다. 이를 위해 다음을 사용합니다.

• 남성의 X 염색체와 미토콘드리아 DNA(항상 모계)의 일치 여부를 조사하여 "모계 쪽"을 표시합니다.
• 형제 자매의 재조합 지도에서 성별 차이에 대한 정보를 사용하여 해당 영역을 모계 또는 부계로 표시합니다.
• 바이오뱅크에서 1촌/2촌과 공유하는 영역 간의 염색체 간 "단계적 변화".

이러한 방식으로, 연구진은 단 하나의 부모 유전자형도 없이 영국 바이오뱅크 참여자 109,385명의 대립유전자의 부모 기원을 확인할 수 있었습니다. 이후 에스토니아 바이오뱅크(최대 85,050명)와 노르웨이 MoBa 코호트(부모와 함께 거주하는 어린이 42,346명)에서 결과를 검증했습니다.

정확히 무엇을 찾고 계셨나요?

연구팀은 두 가지 대규모 게놈 스캔을 실시했습니다.

1. 59가지 복합적 특성(키, 체질량 지수, 2형 당뇨병, 혈중 지질 등) - 각 특성이 어머니로부터 유전될 경우와 아버지로부터 유전될 경우 얼마나 강한지 비교합니다.
2. >14,000 pQTL - 혈액 단백질 수치에 대한 유전적 영향.

목표: "엄마"와 "아빠"의 복사본이 서로 다른 효과, 심지어 반대 효과를 낳는 영역을 찾는 것입니다.

주요 결과

• 30개 이상의 강력한 POE 신호가 형질과 단백질 전반에 걸쳐 발견되었으며, 성장/IGF-1 및 대사(예: 제2형 당뇨병 및 중성지방)에서 상당한 비중을 차지했습니다. 유전자좌의 3분의 1 이상에서 "어머니"와 "아버지" 대립유전자의 영향은 갈등 가설에서 예측한 대로 반대 방향으로 나타났습니다.
• 검증 결과는 인상적이었습니다. 테스트된 연관성의 약 87%가 독립 코호트에서 확인되었습니다.
• 부모가 없는 접근 방식은 바이오뱅크에까지 확장 가능합니다. 영국 바이오뱅크 샘플이 약 109,000명으로 늘어났고, 복제와 결합하면 최대 236,781명의 참가자에 대한 분석이 가능해졌습니다.

이것은 실제로 무엇을 의미할까?

• 의학 유전학. 여러 형질의 경우, 대립유전자가 누구에게서 유전되었는지를 고려하면 다유전자 모델을 통한 예측을 개선할 수 있습니다. 동일한 변이를 가진 두 사람이 있다고 가정해 보겠습니다. 한 사람은 어머니로부터, 다른 한 사람은 아버지로부터 "위험"을 물려받았습니다. 두 사람의 실제 위험은, 특히 대사적 표현형에 따라 다를 수 있습니다.
• 발생생물학. 인간의 실제 데이터에서 우리는 부모의 전략, 즉 성장, 에너지, 그리고 비축량 간의 오랜 진화적 "협상"의 흔적을 발견합니다. 이는 단순한 "교과서적" 각인이 아닙니다. 일부 POE는 고전적인 각인 클러스터 밖에서 발생하는데, 이는 추가적인 메커니즘(트랜스 상태의 조절, 환경적 영향, 부모의 양육)을 암시합니다.
• 바이오뱅크와 역학. 가족 유전자형을 알 수 없는 대규모 데이터세트에서 POE를 학습하는 도구가 등장했습니다. 이를 통해 모계/부계 영향의 관점에서 알려진 GWAS 신호를 재평가할 수 있는 길이 열렸습니다.

중요한 면책 조항

• POE의 일부는 각인으로 설명되지만, 전부는 아닙니다. 환경적 요인(부모의 양육, 자궁 내 요인) 또한 작용할 수 있습니다. 새로운 방법을 사용하더라도 이들을 완전히 분리하는 것은 어렵습니다.
• 기존 GWAS에서처럼 그 효과는 규모가 작습니다. 그것은 다유전자적 그림에서의 일시적인 변화일 뿐, "운명 전환"은 아닙니다.
• 이 방법을 사용하려면 우수한 품질의 단계적 분석과 데이터베이스에 충분한 수의 친척이 있어야 합니다. 바이오뱅크 규모가 작은 집단에서는 부모를 "표시"하는 것이 더 어려울 수 있습니다.

다음은 무엇인가요?

POE를 특정 질병(2형 당뇨병, 이상지질혈증)에 대한 다유전자적 위험에 통합하고, 이것이 임상에서 위험 계층화를 개선하는지 시험합니다. 2) POE 유전자좌를 조직 특이적 각인, 메틸화 및 발현 지도와 연관시켜 메커니즘을 이해합니다. 3) 관련성 패턴과 대립유전자 빈도가 다른 더욱 다양한 집단으로 접근 방식을 확장합니다.

결론

이 연구는 인간 유전학에서 대립유전자의 집합뿐만 아니라 그 대립유전자의 유래 또한 중요하다는 것을 설득력 있게 보여줍니다. 키부터 지질 대사까지 여러 핵심 형질의 경우, 부모의 출신은 유전 방정식을 완전히 바꿔놓습니다. 이제 우리는 부모의 유전자형을 찾을 수 없는 경우에도 이를 설명할 수 있는 엄청난 방법을 갖게 되었습니다.