유전적 염증질환 원인 단백질 규명

쾰른 대학교 CECAD 우수 노화 연구 클러스터의 오다 히로츠구 박사가 이끄는 연구팀은 특정 단백질 복합체가 일부 형태의 면역 조절 장애에서 역할을 한다는 사실을 발견했습니다. 이 결과는 자가 팽창을 줄이고 이 단백질 복합체의 유전적 기능 장애로 고통받는 환자의 면역 체계를 "복원"하는 것을 목표로 하는 새로운 치료 접근법의 개발로 이어질 수 있습니다.

'Biallelic human SHARPIN 기능 상실로 인해 자가염증 및 면역결핍이 유발됨'이라는 연구는 Nature Immunology에 게재되었습니다.

HOIP, HOIL-1 및 SHARPIN 단백질로 구성된 선형 유비퀴틴 조립 복합체(LUBAC)는 면역 항상성을 유지하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 오랫동안 인식되어 왔습니다. 쥐를 대상으로 한 이전 연구에서는 SHARPIN의 손실로 인해 심각한 결과가 발생하여 과도한 피부 세포 사멸로 인해 심각한 피부염이 발생하는 것으로 나타났습니다. 그러나 SHARPIN 결핍이 인간 건강에 미치는 구체적인 결과는 아직까지 불분명합니다.

연구팀은 자가팽창 및 면역결핍 증상을 보이지만 예기치 않게 생쥐에서 볼 수 있듯이 피부과적 문제를 나타내지 않는 SHARPIN 결핍 환자 2명을 처음으로 보고했습니다.

추가 조사 결과, 이들 개인은 면역 반응에 중요한 경로인 표준 NF-κB 반응이 손상된 것으로 밝혀졌습니다. 그들은 또한 종양 괴사 인자(TNF) 슈퍼패밀리의 구성원으로 인한 세포 사멸에 대한 민감도가 증가했습니다. SHARPIN 결핍 환자 중 한 명을 TNF로 유발된 세포 사멸을 특이적으로 억제하는 항-TNF 요법으로 치료한 결과 세포 수준과 임상 증상에서 자가팽창이 완전히 해결되었습니다.

연구에 따르면 과도하고 통제되지 않은 세포 사멸은 인간의 유전적 염증 질환에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났습니다. Oda 팀은 "세포 사멸의 선천적 오류"라고 부르는 유전적 인간 염증성 질환 그룹의 새로운 구성원으로 SHARPIN 결핍증을 추가했습니다.

면역 조절 장애로부터 보호 이 연구는 미국 국립 보건원(NIH)의 Dan Kastner 박사 실험실에서 시작되었습니다. 그곳의 과학자들은 설명할 수 없는 발열, 관절염, 대장염 및 면역결핍 증상이 아동기에 발병한 한 환자를 관찰할 수 있었습니다.

동의서를 얻은 후 환자와 그의 가족에 대해 엑솜 서열분석을 실시한 결과, 환자의 SHARPIN 유전자에 파괴적인 유전적 변이가 있어 SHARPIN 단백질 수준이 검출되지 않는 것으로 나타났습니다. 그들은 또한 배양된 세포와 환자 생체검사 모두에서 환자 세포의 사멸 경향이 증가하는 것을 발견했습니다.

인간의 SHARPIN 결핍은 자가염증과 간 글리코겐증을 유발합니다. 출처: 자연면역학(2024). DOI: 10.1038/s41590-024-01817-w

연구진은 또한 림프계 생식 중심(면역 체계의 B 세포 성숙과 항체 생성에 중요한 아데노이드의 특수 미세 구조)의 발달이 B 세포 사망 증가로 인해 상당히 감소했다는 사실을 발견했습니다. 이러한 결과는 환자의 면역 결핍을 설명하고 인간의 면역 항상성을 유지하는 데 있어 LUBAC의 중요한 역할을 강조합니다.

"저희 연구는 면역 조절 장애로부터 보호하는 데 있어 LUBAC의 중요성을 강조합니다. LUBAC 결핍의 근저에 있는 분자적 메커니즘을 밝혀냄으로써 면역 항상성을 회복하는 것을 목표로 하는 새로운 치료 전략의 길을 열고 있습니다."라고 연구의 주저자인 오다가 말했습니다.

그는 "SHARPIN 결핍이 있는 환자 중 한 명은 우리가 처음 그를 보기 전까지 수년 동안 휠체어에 의존했습니다. 그의 발목은 아팠고 걷는 것도 너무 고통스러웠습니다. 유전적 진단을 통해 우리는 그의 상태의 근저에 있는 올바른 분자 경로를 표적으로 삼을 수 있었습니다."

환자가 항-TNF 요법을 받기 시작한 이래로 거의 7년 동안 증상이 없었습니다. "임상의이자 과학자로서, 저는 연구를 통해 한 환자의 삶에 긍정적인 영향을 미칠 수 있는 기회를 얻게 되어 기쁩니다."라고 오다는 결론지었습니다.