조기 발병 알츠하이머병과 관련된 APOE4 유전자
최근 리뷰 : 14.06.2024
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자연의학에 발표된 최근 연구에서 연구자들은 병리학적, 임상적, 및 바이오마커 분석. 그들은 APOE4 동형접합체가 AD 병리를 나타내고 55세부터 AD 바이오마커의 높은 수준을 나타내는 것을 발견했는데, 이는 AD의 뚜렷한 변종이자 치료를 위한 새로운 표적을 나타냅니다.
알츠하이머병(AD)은 병인에 기여하는 희귀 및 일반 유전 변이와 연관되어 있습니다. APP, PSEN1 및 PSEN2와 같은 유전자의 돌연변이는 조기 발병 상염색체 우성 AD(ADAD)를 유발하는 반면, 다른 여러 유전자는 산발성 AD의 위험을 증가시킵니다. APOE는 중요한 유전적 위험 요소이며, APOE4 동형접합자는 이형접합자 또는 비보인자에 비해 평생 알츠하이머병의 위험이 상당히 높습니다. 그러나 APOE4 동형접합체의 증상 발병 예측 가능성은 철저히 연구되지 않았습니다. 유전적으로 결정된 천식의 병리학적, 바이오마커 및 임상적 변화의 예측 가능한 순서는 천식의 병태생리학에 대한 정보를 제공합니다. 이전 연구에서는 APOE가 바이오마커 변화에 미치는 영향을 평가했지만, APOE4 동형접합체의 천식 바이오마커 범주에 대한 유전자 투여량의 효과를 분석한 연구는 거의 없습니다. 이러한 유전적 영향을 이해하면 천식에 대한 개별화된 예방 전략 및 치료 접근법을 개발하는 데 도움이 될 수 있습니다.
따라서 이 연구의 목적은 APOE4 동형접합성을 가진 개인의 병리학적, 임상적, 생체지표 변화를 평가하여 이들이 잠재적으로 가장 흔한 단일 유전성 질환 중 하나를 나타내는 유전적으로 결정된 치매의 독특한 유형으로 분류될 수 있는지 여부를 결정하는 것이었습니다.
이 연구에서는 두 가지 별도의 인간 데이터 소스가 사용되었습니다.
이 연구에는 신경병리학적 평가, APOE 일배체형 데이터, 임상 평가 및 발병 연령 정보를 갖춘 NACC의 개인이 포함되었습니다. 또한 5개 임상 코호트에는 알츠하이머병 신경영상 이니셔티브(Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative), A4 연구, ALFA 연구, 위스콘신 알츠하이머병 예방 등록부(Wisconsin Alzheimer's Disease Prevention Registry) 및 OASIS3 프로젝트의 데이터가 포함되었습니다. 이들 코호트는 전임상 AD에 중점을 두고 다양한 바이오마커를 다루었습니다. 임상 진단 및 APOE 일배체형에 대한 모든 이용 가능한 데이터가 참가자에게 사용되었습니다.
생화학적 분석의 일환으로 3개 현장의 참가자 1,665명으로부터 생체유체 측정값을 수집했습니다. Elecsys 기술은 혈장 pTau 및 NfL에 대한 뇌척수액(CSF) Aβ1-42, pTau181 및 SIMOA(단일 분자 배열의 약자)를 분석하는 데 사용되었습니다. Aβ1-40 측정은 세 곳에서 가능하지 않았으며 Aβ1-42 또는 Aβ1-40 비율은 포함되지 않았습니다.
뇌 영상 촬영에서는 5,108명의 참가자를 대상으로 T1 강조 MRI(자기공명영상)를 사용하여 해마 용적을 평가했습니다. 또한 7,490명의 참가자를 대상으로 다양한 추적자를 이용해 아밀로이드 PET 영상(양전자방출단층촬영)을 실시했고, 1,267명의 참가자가 플로르타우시피르와 함께 타우 PET 영상을 촬영했다.
이 외에도 카이제곱 검정, Kruskal-Wallis 검정, 쌍별 비교, Kaplan-Meier 생존 분석, Cox 회귀 모델, Welch's t-test 등 다양한 통계 방법을 사용했습니다.
사후 데이터에서 APOE4 동형접합체는 모든 연령층에서 AD 신경병리학의 변화에 대해 지속적으로 높거나 중간 정도의 점수를 나타냈습니다. 생체 내 바이오마커 분석에 따르면 APOE4 동형접합체는 55세부터 시작하여 APOE3 동형접합체에 비해 비정상적인 바이오마커 수준이 상당히 높았으며 65세까지 비정상적인 바이오마커 수준이 거의 완전히 해결되었습니다.
APOE4 동형접합체는 APOE3 동형접합체에 비해 알츠하이머병(AD) 증상, 경도 인지 장애, 치매 및 사망 증상의 조기 발병을 보여줍니다. APOE4 동형접합체의 증상 발현 시간 예측 가능성은 PSEN1 유전자 돌연변이 및 다운 증후군이 있는 개체의 예측 가능성과 유사합니다.
APOE4 동형접합체의 AD 바이오마커는 최대 50세까지 뇌척수액(CSF) Aβ1-42 단백질 수준 및 센틸로이드 점수의 변화와 함께 초기 이상을 나타냈습니다. CSF와 혈장의 인산화된 타우(pTau) 수준의 증가는 증상이 시작되기 약 10~15년 전인 50대 초반에 관찰되었습니다. 신경필라멘트 경쇄 단백질 수준은 극적으로 증가하여 신경변성을 나타내는 반면, 해마 위축은 더 일찍 시작되어 APOE4 관련 바이오마커의 뚜렷한 궤적을 시사합니다. 통합 모델링은 APOE4, ADAD 및 다운 증후군에 대한 동형접합체 간의 바이오마커 변화의 유사성을 강조했으며 해마 위축의 현저한 차이를 강조했습니다. AD 치매 단계에서 바이오마커의 변화는 APOE 일배체형 간에 유의미한 차이를 나타내지 않았으며, 이는 유전자형 및 연령에 관계없이 병리학의 일관성을 나타냅니다. 또한 APOE3 및 APOE4 이형접합체에서 신경병리학, 인지 변화, 사망 연령 및 바이오마커 프로필에 대한 명확한 유전자 용량 효과가 발견되었습니다.
APOE4 동형접합체에 대한 광범위한 분석에도 불구하고 이 연구는 편리한 표본 선택으로 인한 편향, 데이터 세트 간의 가변성, Aβ1-40 수준에 대한 데이터 부족, 단면 설계 및 주로 백인 참가자 인구통계로 인해 제한됩니다. 앞으로는 AD 위험에 대한 APOE4의 영향을 완전히 이해하기 위해 연구에 다양한 인구를 포함시키는 것이 우선 순위가 될 것입니다.
결론적으로, 이 연구는 APOE4 동형접합체가 알츠하이머병의 독특한 유전적 징후를 나타낸다는 설득력 있는 증거를 제공합니다. 이 발견은 공중 보건, 보인자를 위한 유전 상담 실행, 향후 연구 이니셔티브의 방향에 중요한 영향을 미칩니다.