과학자들이 약물 내성 뇌암을 치료하기 위해 '카멜레온' 화합물을 개발했습니다.

예일 대학 연구자들이 주도한 새로운 연구에서는 새로운 화합물이 주변 건강한 조직을 손상시키지 않고 약물 내성 뇌종양을 공격하는 방법을 설명합니다.

미국 화학 학회 저널에 게재된 이 연구는 여러 위험한 유형의 암과 싸우는 데 사용될 수 있는 소위 "카멜레온 화합물"의 개발에 중요한 단계입니다.

매년 10만 명당 약 6.6명에게 신경교종이 발생하고 14세 미만의 경우 10만 명당 2.94명에게 발생합니다.  중추 신경계에 도달하는 다른 암의 전이를 제외하고 신경교종은 모든 뇌 종양(원발성 뇌종양)과 모든 악성 뇌종양의 81%입니다.

수십 년 동안 신경교종 환자는 테모졸로마이드라는 약물로 치료를 받았습니다. 그러나 대부분의 환자는 1년 이내에 테모졸로마이드에 대한 내성을 갖게 됩니다. 신경교종 환자의 5년 생존율은 5% 미만입니다. 

2022년 예일대 화학자 세스 헤르존과 방사선 종양학자 란짓 빈드라 박사는 신경교종을 보다 효과적으로 치료하는 새로운 전략을 개발했습니다. 그들은 카멜레온 화합물이라는 항암 분자 계열을 만들어냈는데, 이는 O6-메틸구아닌 DNA 메틸트랜스퍼라제(MGMT)라는 DNA 복구 단백질의 결함을 이용합니다.

신경교종을 포함한 많은 암세포에는 MGMT 단백질이 없습니다. 새로운 카멜레온 화합물은 MGMT가 없는 종양 세포의 DNA를 손상하도록 설계되었습니다.

카멜레온 화합물은 DNA에 1차 병변을 침착시켜 DNA 손상을 일으키고, 이는 시간이 지남에 따라 가닥 간 교차 결합이라고 알려진 매우 독성이 강한 2차 병변으로 발전합니다. MGMT는 치명적인 가닥 간 교차 결합으로 발전하기 전에 1차 손상을 복구하여 건강한 조직의 DNA를 보호합니다.

새로운 연구에서 공동 저자인 Herzon과 Bindra는 주력 카멜레온인 KL-50에 집중했습니다.

예일 대학교의 Milton Harris 화학 교수인 Herzon은 "우리는 합성 화학과 분자 생물학 연구를 결합하여 이전 관찰의 분자적 기초와 이러한 화합물의 독특한 선택성을 제공하는 화학 반응 속도를 밝혔습니다."라고 말했습니다. "저희는 KL-50이 DNA 복구 결함이 있는 종양에서만 가닥 간 DNA 교차 결합을 형성한다는 점에서 독특하다는 것을 보여줍니다. 건강한 조직은 보호합니다."

출처: Journal of the American Chemical Society(2024). DOI: 10.1021/jacs.3c06483

이것은 상당한 차이입니다. 연구자들은 가닥 간 교차 결합을 유발하기 위해 여러 다른 항암 화합물이 개발되었지만 종양 세포에 대해 선택적이지 않아 유용성이 제한됩니다.

연구자들은 KL-50의 성공 비결은 작용 기간에 있다고 지적했습니다. KL-50은 다른 교차 결합제보다 사슬 간 교차 결합을 더 느리게 형성합니다. 이러한 지연은 건강한 세포가 MGMT를 사용하여 교차 결합이 형성되는 것을 막을 수 있는 충분한 시간을 줍니다.

"이 독특한 프로필은 충족되지 않은 임상적 요구가 큰 분야인 약물 내성 신경교종을 치료할 수 있는 잠재력을 보여줍니다."라고 예일 의대의 치료 방사선학과 Harvey and Kate Cushing 교수인 Bindra가 말했습니다. Bindra는 또한 Smilo 병원의 Chenevert Family Brain Tumor Center의 과학 책임자이기도 합니다.

Herzon과 Bindra는 그들의 연구가 DNA의 화학적 변형 속도와 생화학적 DNA 복구를 고려하는 것의 중요성을 강조한다고 말했습니다. 그들은 이 전략을 사용하여 특정 종양 관련 DNA 복구 결함이 있는 다른 암에 대한 치료법을 개발할 수 있다고 믿습니다.