활성산소 및 항산화제

자유 라디칼과 항산화제의 발견은 미생물과 항생제의 발견과 마찬가지로 의학에 있어서 중요한 이정표였으며, 의사들은 노화를 포함한 많은 병리학적 과정에 대한 설명을 얻었을 뿐만 아니라 이를 퇴치하는 효과적인 방법도 얻게 되었습니다.

지난 10년 동안 생물학적 대상의 자유 라디칼 연구 분야는 눈부신 발전을 거듭해 왔습니다. 이러한 과정은 신체의 정상적인 기능에 필수적인 대사 과정임이 입증되었습니다. 자유 라디칼은 산화적 인산화 반응, 프로스타글란딘과 핵산의 생합성, 지방 분해 활성 조절, 그리고 세포 분열 과정에 관여합니다. 체내에서 자유 라디칼은 불포화 지방산의 산화 과정에서 가장 많이 생성되며, 이 과정은 지질 과산화(LPO)와 밀접한 관련이 있습니다.

자유라디칼이란 무엇인가?

자유 라디칼은 바깥쪽 궤도에 짝을 이루지 않은 전자를 가지고 있는 분자 또는 원자로, 공격적이며 세포막 분자와 반응할 수 있을 뿐만 아니라 이를 자유 라디칼로 전환할 수도 있습니다(자체 지속형 눈사태 반응).

탄소를 함유한 라디칼은 분자 산소와 반응하여 과산화물 자유 라디칼 COO를 형성합니다.

과산화물 라디칼은 불포화 지방산의 측쇄에서 수소를 추출하여 지질 과산화물과 또 다른 탄소 함유 라디칼을 형성합니다.

지질 과산화물은 세포독성 알데히드의 농도를 증가시키고, 탄소 함유 라디칼은 과산화물 라디칼 등의 형성 반응을 (사슬 형태로) 돕습니다.

자유 라디칼이 생성되는 메커니즘은 다양합니다. 그중 하나는 이온화 방사선의 영향입니다. 어떤 경우에는 분자 산소 환원 과정에서 전자 두 개가 아닌 전자 하나가 추가되어 반응성이 높은 슈퍼옥사이드 음이온(O)이 형성됩니다. 슈퍼옥사이드의 생성은 세균 감염에 대한 방어 기전 중 하나입니다. 산소 자유 라디칼이 없으면 호중구와 대식세포는 세균을 파괴할 수 없습니다.

세포 내와 세포외 공간 모두에 항산화제가 존재한다는 것은 자유 라디칼 생성이 전리 방사선이나 독소의 영향으로 발생하는 일시적인 현상이 아니라, 정상적인 조건에서 산화 반응에 수반되는 지속적인 현상임을 시사합니다. 주요 항산화제에는 슈퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD) 그룹의 효소가 포함되는데, 이 효소의 기능은 과산화물 음이온을 과산화수소와 산소 분자로 촉매적으로 전환하는 것입니다. 슈퍼옥사이드 디스뮤타제는 어디에나 존재하므로, 슈퍼옥사이드 음이온은 모든 산화 과정의 주요 부산물 중 하나라고 가정하는 것이 타당합니다. 카탈라제와 퍼옥시다제는 디스뮤타제 반응 중 생성된 과산화수소를 물로 전환합니다.

자유 라디칼의 주요 특징은 놀라운 화학적 활성입니다. 마치 열등감을 느끼는 듯, 자유 라디칼은 잃어버린 전자를 되찾으려 다른 분자로부터 공격적으로 전자를 빼앗습니다. 그러면 "불쾌감을 느낀" 분자 역시 라디칼이 되어 스스로를 약탈하고 이웃 분자의 전자를 빼앗습니다. 분자의 모든 변화, 즉 전자의 손실이나 추가, 새로운 원자 또는 원자단의 출현은 그 물질의 특성에 영향을 미칩니다. 따라서 어떤 물질에서든 자유 라디칼 반응은 그 물질의 물리적, 화학적 특성을 변화시킵니다.

자유 라디칼 과정의 가장 잘 알려진 예는 기름의 부패(산패)입니다. 산패된 기름은 독특한 맛과 냄새를 가지고 있는데, 이는 자유 라디칼 반응 중에 생성된 새로운 물질이 기름에 나타나기 때문입니다. 가장 중요한 것은 살아있는 조직의 단백질, 지방, DNA가 자유 라디칼 반응에 참여할 수 있다는 것입니다. 이는 조직 손상, 노화, 악성 종양 발생을 유발하는 다양한 병리학적 과정의 발생으로 이어집니다.

모든 자유 라디칼 중 가장 공격적인 것은 자유 산소 라디칼입니다. 이는 살아있는 조직에서 자유 라디칼 반응의 눈사태를 유발하여 치명적인 결과를 초래할 수 있습니다. 자유 산소 라디칼과 그 활성 형태(예: 지질 과산화물)는 자외선의 영향으로 피부 및 기타 조직에서 생성될 수 있으며, 물과 공기에 포함된 일부 독성 물질도 생성할 수 있습니다. 그러나 가장 중요한 것은 활성 산소가 피부 또는 기타 장기에서 발생하는 모든 염증이나 감염 과정에서 생성된다는 것입니다. 이는 활성 산소가 면역 체계의 주요 무기로서 병원성 미생물을 파괴하기 때문입니다.

자유 라디칼로부터 숨는 것은 불가능합니다(박테리아로부터 숨는 것은 불가능하지만, 박테리아로부터 자신을 보호하는 것은 가능한 것처럼). 자유 라디칼이 다른 물질의 라디칼보다 덜 공격적인 물질들이 있습니다. 공격자에게 전자를 제공한 항산화제는 다른 분자를 희생하여 손실을 보충하려 하지 않거나, 오히려 매우 드문 경우에만 그렇게 합니다. 따라서 자유 라디칼이 항산화제와 반응하면 완전한 분자로 변하고, 항산화제는 약하고 비활성인 라디칼이 됩니다. 이러한 라디칼은 더 이상 위험하지 않으며 화학적 혼돈을 일으키지 않습니다.

항산화제란 무엇인가요?

"항산화제"는 포괄적인 용어이며, "항종양제"나 "면역 조절제"와 같은 용어처럼 특정 화학 물질 그룹에 속한다는 것을 의미하지 않습니다. 항산화제의 특이성은 일반적으로 자유 라디칼 지질 산화, 특히 자유 라디칼 병리와 밀접한 관련이 있습니다. 이러한 특성은 각기 고유한 작용 특징을 가진 다양한 항산화제를 하나로 묶습니다.

지질의 자유 라디칼 산화 과정은 일반적인 생물학적 특성을 지니며, 많은 저자들의 견해에 따르면 급격히 활성화될 경우 막 수준에서 세포 손상의 보편적인 메커니즘입니다. 이 경우, 생체막의 지질 단계에서 지질 과산화 과정은 막 이중층의 점도와 질서를 증가시키고, 막의 상 특성을 변화시키고, 전기 저항을 감소시키며, 두 단층 사이의 인지질 교환(소위 인지질 플립플롭)을 촉진합니다. 과산화 과정의 영향으로 막 단백질의 이동성도 억제됩니다. 세포 수준에서 지질 과산화는 미토콘드리아 부종, 산화적 인산화의 분리(그리고 더 심화된 과정에서는 막 구조의 가용화)를 동반하며, 이는 전체 유기체 수준에서 소위 자유 라디칼 병리의 발달로 나타납니다.

자유 라디칼과 세포 손상

오늘날 자유 라디칼의 형성은 다음을 포함한 다양한 유형의 세포 손상에서 보편적인 병인 메커니즘 중 하나라는 것이 분명해졌습니다.

• 허혈 기간 후 세포의 재관류
• 일부 약물 유발성 용혈성 빈혈 형태
• 일부 제초제에 의한 중독
• 사염화탄소 관리
• 이온화 방사선
• 세포 노화의 일부 메커니즘(예: 세포 내 지질 생성물인 세로이드와 리포푸신 축적)
• 산소 독성
• 동맥벽 세포에서 저밀도 지단백질의 산화로 인한 죽상경화증.

자유 라디칼은 다음 과정에 참여합니다.

• 노화;
• 발암;
• 세포에 대한 화학적 및 약물적 손상
• 염증;
• 방사능 피해
• 동맥경화증;
• 산소와 오존 독성.

자유라디칼의 영향

세포막에서 불포화 지방산의 산화는 자유 라디칼의 주요 영향 중 하나입니다. 자유 라디칼은 단백질(특히 티올 함유 단백질)과 DNA를 손상시킵니다. 세포벽 지질 산화의 형태학적 결과는 극성 투과성 채널의 형성으로, 이는 Ca₂+ 이온에 대한 세포막의 수동 투과성을 증가시키고, 과도한 Ca₂+ 이온은 미토콘드리아에 축적됩니다. 산화 반응은 일반적으로 비타민 E와 글루타티온 퍼옥시다제와 같은 소수성 항산화제에 의해 억제됩니다. 산화 사슬을 절단하는 비타민 E 유사 항산화제는 신선한 채소와 과일에서 발견됩니다.

자유 라디칼은 세포 구획의 이온 및 수용액 환경에서도 분자와 반응합니다. 이온 환경에서는 환원형 글루타티온, 아스코르브산, 시스테인과 같은 물질 분자가 항산화 능력을 유지합니다. 분리된 세포에서 항산화제가 고갈되면 세포막 지질의 산화로 인해 특징적인 형태학적 및 기능적 변화가 관찰될 때 항산화제의 보호 효과가 분명해집니다.

자유 라디칼에 의한 손상 유형은 생성된 라디칼의 공격성뿐만 아니라 표적의 구조적 및 생화학적 특성에 의해서도 결정됩니다. 예를 들어, 세포외 공간에서 자유 라디칼은 결합 조직의 주요 구성 성분인 글리코사미노글리칸을 파괴하는데, 이는 관절 파괴의 기전 중 하나일 수 있습니다(예: 류마티스 관절염). 자유 라디칼은 투과성 증가 채널을 형성하여 세포질 막의 투과성(따라서 장벽 기능)을 변화시켜 세포의 수분 이온 항상성을 저해합니다. 류마티스 관절염 환자에게 비타민과 미량 원소를 공급하는 것이 중요하며, 특히 올리고당 E를 통한 비타민 결핍 및 미량 원소 결핍을 교정하는 것이 중요합니다. 이는 과산화 과정의 현저한 활성화와 항산화 활성 억제가 입증되었기 때문입니다. 따라서 복합 요법에 높은 항라디칼 활성을 가진 생물 항산화제, 즉 항산화 비타민(E, C, A)과 미량 원소인 셀레늄(Se)을 포함하는 것이 매우 중요합니다. 천연 비타민 E보다 흡수율이 낮은 합성 비타민 E를 복용하면 심혈관 질환 발생률이 53% 감소하는 것으로 나타났습니다. 그러나 항산화제의 효과에 대한 해답은 1997년에 시행된 대규모 대조군 연구(8,000명에서 40,000명 대상)를 통해 얻을 수 있을 것입니다.

LPO 속도를 일정 수준으로 유지하는 보호력에는 과산화를 억제하는 효소 시스템과 천연 항산화제가 포함됩니다. 자유 라디칼 산화 속도 조절에는 세 가지 단계가 있습니다. 첫 번째 단계는 항산화로, 세포 내 산소 분압을 상당히 낮게 유지합니다. 여기에는 주로 산소를 얻기 위해 경쟁하는 호흡 효소가 포함됩니다. 신체 내 O3 흡수와 CO2 방출의 변동성이 크지만, 동맥혈의 pO2와 pCO2는 일반적으로 거의 일정하게 유지됩니다. 두 번째 보호 단계는 항라디칼입니다. 이는 체내에 존재하는 다양한 물질(비타민 E, 아스코르브산, 일부 스테로이드 호르몬 등)로 구성되며, 자유 라디칼과 상호 작용하여 LPO 과정을 방해합니다. 세 번째 단계는 항과산화물이며, 적절한 효소 또는 비효소적 방법을 통해 이미 형성된 과산화물을 파괴합니다. 그러나 자유 라디칼 반응 속도와 지질 과산화의 최종 생성물 활용을 보장하는 보호력의 작용을 조절하는 메커니즘에 대한 통일된 분류와 견해는 아직 없습니다.

LPO 반응 조절의 변화는 강도와 지속 시간에 따라 다음과 같이 나타날 수 있습니다. 첫째, 정상으로 회복되면서 가역적일 수 있고, 둘째, 다른 수준의 자가조절로 전환될 수 있으며, 셋째, 일부 효과는 이러한 자가조절 메커니즘을 분리하여 결과적으로 조절 기능의 실행을 불가능하게 만들 수 있습니다. 따라서 극한 요인, 특히 추위에 노출된 조건에서 LPO 반응의 조절 역할을 이해하는 것은 적응 과정 관리 및 가장 흔한 질병의 복잡한 치료, 예방 및 재활을 위한 과학적 근거를 갖춘 방법을 개발하기 위한 연구의 필수적인 단계입니다.

가장 자주 사용되고 효과적인 항산화제 중 하나는 토코페롤, 아스코르브산, 메티오닌을 포함하는 복합 항산화제입니다. 사용된 각 항산화제의 작용 기전을 분석한 결과, 다음과 같은 사실이 밝혀졌습니다. 마이크로솜은 간세포 내 외인성 토코페롤 축적의 주요 장소 중 하나입니다. 디하이드로아스코르브산으로 산화되는 아스코르브산은 양성자 공여체 역할을 할 수 있습니다. 또한, 아스코르브산은 일중항산소, 히드록실 라디칼, 슈퍼옥사이드 음이온 라디칼과 직접 반응하고 과산화수소를 파괴하는 능력이 있는 것으로 나타났습니다. 또한 마이크로솜 내 토코페롤은 티올, 특히 환원된 글루타티온에 의해 재생될 수 있다는 증거도 있습니다.

따라서 신체에는 여러 개의 상호 연결된 항산화 시스템이 있으며, 그 주요 역할은 효소 및 비효소 산화 반응을 정상 상태 수준으로 유지하는 것입니다. 과산화물 반응 발달의 각 단계마다 이러한 기능을 수행하는 특수 시스템이 있습니다. 이러한 시스템 중 일부는 엄격하게 특이적이고 글루타티온 퍼옥시다제, 토코페롤과 같은 다른 시스템은 작용 범위가 더 넓고 기질 특이성은 낮습니다. 효소 및 비효소 항산화 시스템 간의 상호 작용의 가산성은 산화 촉진 특성을 가진 극한 요인에 대한 신체의 저항성을 보장합니다. 즉, 활성 산소 형태의 생성과 지질 과산화 반응의 활성화에 취약한 신체 조건을 만드는 능력입니다. 지질 과산화 반응의 활성화는 신체의 여러 환경 요인과 다양한 본질의 병리학적 과정의 영향으로 관찰된다는 것은 의심의 여지가 없습니다. V. Yu. Kulikov et al.에 따르면. (1988), LPO 반응의 활성화 메커니즘에 따라 신체에 영향을 미치는 모든 요인은 어느 정도 확률적으로 다음과 같은 그룹으로 나눌 수 있습니다.

조직 전구체와 LPO 반응의 직접 활성제의 증가에 기여하는 물리화학적 특성의 요인:

• 가압된 산소
• 오존;
• 일산화질소
• 이온화 방사선 등

생물학적 특성의 요인:

• 식세포작용 과정
• 세포 및 세포막 파괴
• 활성산소를 생성하는 시스템.

효소적 및 비효소적 성격의 신체 항산화 시스템 활동을 결정하는 요인:

• 효소적 성격의 항산화 시스템 유도와 관련된 과정의 활동
• 지질 과산화 반응을 조절하는 한 가지 또는 다른 효소의 저하와 관련된 유전적 요인(글루타치온 과산화효소, 카탈라아제 등의 결핍)
• 영양 요인(식품 내 토코페롤, 셀레늄, 기타 미량 원소 등의 부족)
• 세포막의 구조;
• 효소적 및 비효소적 항산화제 간의 관계의 특성.

LPO 반응 활성화를 강화하는 위험 요소:

• 신체의 산소 체계 활성화
• 스트레스 상태(추위, 고온, 저산소증, 감정적, 고통스러운 충격)
• 고지혈증.

따라서 체내 LPO 반응의 활성화는 산소 운반 및 이용 시스템의 기능과 밀접한 관련이 있습니다. 널리 사용되는 가시오가피(eleutherococcus)를 포함한 적응원(adaptogen)은 특별한 관심을 받을 만합니다. 이 식물의 뿌리에서 추출한 성분은 강장, 적응원, 항스트레스, 항동맥경화, 항당뇨 등의 효능을 가지고 있으며, 독감을 포함한 전반적인 질병 발생률을 감소시킵니다. 인간, 동물, 식물에서 항산화제의 생화학적 작용 기전을 연구하면서, 항산화제가 사용되는 병리학적 질환의 범위가 크게 확대되었습니다. 항산화제는 방사선 손상으로부터의 보호, 상처 및 화상 치료, 결핵, 심혈관 질환, 신경정신 질환, 신생물, 당뇨병 등의 적응원으로 성공적으로 사용되고 있습니다. 자연스럽게 항산화제의 이러한 보편적인 작용 기전에 대한 관심도 높아졌습니다.

현재, 항산화제의 효능은 과산화물 및 LPO를 유발하는 다른 라디칼과의 상호작용으로 인한 지질 과산화 억제 활성, 그리고 항산화제가 막 구조에 미치는 영향에 의해 결정된다는 것이 실험적으로 입증되었습니다. LPO는 신경호르몬 기전을 통한 항산화 작용 체계에 의해 변화할 수도 있습니다. 항산화제는 신경전달물질과 호르몬의 방출, 수용체 민감도 및 결합에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 결과적으로 호르몬과 신경전달물질의 농도 변화는 표적 세포에서 LPO의 강도를 변화시켜 지질 분해 속도의 변화를 초래하고, 결과적으로 LPO의 구성에도 변화를 일으킵니다. LPO 속도와 막 인지질 스펙트럼 변화 사이의 관계는 조절 역할을 합니다. 동물, 식물, 미생물의 세포막에서도 유사한 조절 체계가 발견되었습니다. 알려진 바와 같이, 막 지질의 구성과 유동성은 막 단백질, 효소, 수용체의 활성에 영향을 미칩니다. 항산화제는 이러한 조절 체계를 통해 세포막의 회복에 작용하여 유기체의 병리학적 상태를 변화시키고, 세포막의 구성, 구조 및 기능적 활성을 정상화합니다. 항산화제 작용으로 인해 거대분자를 합성하는 효소의 활성과 핵 기질의 구성, 그리고 세포막 지질의 구성이 변화하는 것은 DNA, RNA, 단백질 합성에 미치는 영향으로 설명할 수 있습니다. 동시에, 항산화제와 거대분자의 직접적인 상호작용에 대한 자료가 문헌에 보고되었습니다.

이러한 데이터와 최근 발견된 피코몰 농도의 항산화제 효과에 대한 데이터는 세포 대사에 미치는 영향에서 수용체 경로의 역할을 강조합니다.VE Kagan(1981)의 생체막 구조 및 기능 변형 메커니즘에 대한 연구에서 생체막에서 LPO 반응 속도의 의존성은 지방산 조성(불포화도)뿐만 아니라 막 지질상의 구조적 구성(지질의 분자 이동성, 단백질-지질 및 지질-지질 상호작용의 강도)에도 의존한다는 것이 밝혀졌습니다.LPO 생성물의 축적으로 인해 막에서 지질 재분배가 발생한다는 것이 밝혀졌습니다.생물막의 액상 지질 양이 감소하고, 막 단백질에 의해 고정화된 지질 양이 감소하며, 생물막(클러스터)의 정렬된 지질 양이 증가합니다.V.

항산화 시스템의 항상성의 본질, 구성 및 메커니즘을 연구하는 과정에서, 자유 라디칼과 과산화물 화합물의 손상은 라디칼의 결합 및 변형을 통해 과산화물의 생성이나 파괴를 방지하는 복잡한 다성분 항산화 시스템(AOS)에 의해 예방된다는 것이 밝혀졌습니다. 이 시스템에는 환원 특성을 가진 친수성 및 소수성 유기 물질, 이러한 물질의 항상성을 유지하는 효소, 그리고 항과산화물 효소가 포함됩니다. 천연 항산화제에는 지질(스테로이드 호르몬, 비타민 E, A, K, 플라보노이드, 폴리페놀, 비타민 P, 유비퀴논)과 수용성(저분자 티올, 아스코르브산) 물질이 있습니다. 이러한 물질은 자유 라디칼을 포집하거나 과산화물 화합물을 파괴합니다.

조직 항산화제의 한 부분은 친수성 특성을 가지고 있고, 다른 부분은 소수성 특성을 가지고 있어 수용액과 지질상 모두에서 기능적으로 중요한 분자를 산화제로부터 동시에 보호할 수 있습니다.

생체 항산화제의 총량은 조직에 특정 용량을 가진 "완충 항산화 시스템"을 형성하며, 산화촉진제와 항산화 시스템의 비율은 유기체의 소위 "항산화 상태"를 결정합니다. 티올이 조직 항산화제 중에서 특별한 위치를 차지한다고 믿을 만한 충분한 이유가 있습니다. 이는 다음과 같은 사실들에 의해 확인됩니다. 설프하이드릴기의 높은 반응성으로 인해 일부 티올은 매우 빠른 속도로 산화되고, SH기의 산화적 변형 속도는 분자 내 라디칼 환경에 따라 달라집니다. 이러한 상황을 통해 다양한 티올 화합물에서 쉽게 산화되는 특정 그룹의 물질을 발견할 수 있으며, 이들은 항산화제의 특정 기능을 수행합니다. 설프하이드릴기가 이황화물기로 산화 반응하는 가역성은 원칙적으로 생합성을 활성화하지 않고 세포 내 티올 항산화제의 항상성을 에너지적으로 유지할 수 있게 합니다. 티올은 항라디칼 효과와 항과산화물 효과를 모두 나타낼 수 있습니다. 티올의 친수성은 세포 내 수용액상에서 티올의 높은 함량을 결정하고, 효소, 핵산, 헤모글로빈 등 생물학적으로 중요한 분자의 산화적 손상으로부터 보호할 가능성을 결정합니다. 동시에, 티올 화합물에 비극성기가 존재하기 때문에 세포의 지질상에서 항산화 활성을 나타낼 가능성이 있습니다. 따라서 티올 화합물은 지질성 물질과 함께 산화 인자의 작용으로부터 세포 구조를 보호하는 데 중요한 역할을 합니다.

아스코르브산은 신체 조직에서 산화되기 쉽습니다. 티올과 마찬가지로 아스코르브산은 AOS의 일부로, 자유 라디칼 결합과 과산화물 분해에 관여합니다. 극성기와 비극성기를 모두 포함하는 아스코르브산은 SH-글루타티온 및 지질 항산화제와 긴밀한 기능적 상호작용을 나타내어 지질 항산화제의 효과를 향상시키고 지질 과산화를 방지합니다. 티올 항산화제는 인지질이나 지질층에 존재하는 단백질과 같은 생체막의 주요 구조적 구성 요소를 보호하는 데 주도적인 역할을 하는 것으로 보입니다.

수용성 항산화제인 티올 화합물과 아스코르브산은 주로 수용성 환경, 즉 세포질이나 혈장에서 보호 작용을 발휘합니다. 혈액계는 신체의 비특이적 및 특이적 방어 반응에 결정적인 역할을 하는 내부 환경이며, 신체의 저항력과 반응성에 영향을 미친다는 점을 명심해야 합니다.

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병리학에서의 자유 라디칼

질병 발생 역학에서 지질 과산화 강도 변화의 인과 관계 문제는 여전히 문헌에서 논의되고 있습니다. 일부 저자들은 이 과정의 정상성 위반이 해당 질병의 주요 원인이라고 주장하는 반면, 다른 저자들은 지질 과산화 강도 변화가 완전히 다른 기전에 의해 유발되는 병리학적 과정의 결과라고 생각합니다.

최근 몇 년간 수행된 연구에 따르면, 자유 라디칼 산화 강도의 변화는 다양한 원인의 질병과 함께 나타나는 것으로 나타났으며, 이는 자유 라디칼에 의한 세포 손상의 일반적인 생물학적 특성에 대한 가설을 뒷받침합니다. 자유 라디칼 손상이 분자, 세포, 장기 및 신체 전체에 미치는 병인학적 영향과 항산화 특성을 가진 약물을 이용한 성공적인 치료에 대한 충분한 증거가 축적되어 왔습니다.