알츠하이머 유전자는 모든 사람에게 동일하지 않습니다. 연구에서 133개의 새로운 위험 변이가 발견되었습니다.

치매에 관해서 유전학은 오랫동안 거의 전적으로 유럽에만 집중해 왔습니다. 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications) 에 게재된 새로운 논문 은 이러한 고정관념을 깨뜨립니다. 과학자들은 알츠하이머병 및 관련 치매(AD/ADRD)와 관련된 변이체에 대한 역대 최대 규모의 다국적 카탈로그를 작성하여 핵심 유전자의 영향이 기원에 따라 크게 달라진다는 것을 보여주었습니다. 가장 중요한 것은 유명한 APOE ε4가 어떻게 "행동"하는지, 그리고 어떤 다른 변이체들이 그 영향을 강화하거나 반대로 완화할 수 있는지입니다.

연구 배경

알츠하이머병 및 관련 치매(AD/ADRD)는 강력한 유전적 요소를 가지고 있습니다. APP의 희귀하고 침투성이 높은 변이체인 PSEN1/2 유전자(가족성 변이)부터 저강도 및 중강도의 수십 가지 "흔한" 대립유전자까지, 다유전자적 위험을 형성합니다. 이러한 배경에서 APOE라는 한 유전자는 여전히 "중요한 앵커" 역할을 합니다. ε4 대립유전자는 질병 발생 확률을 크게 증가시키고 발병 연령을 변화시키는 반면, ε2 대립유전자는 질병을 더 자주 예방합니다. 그러나 그 효과의 정도는 보편적이지 않습니다. 유전적 기원, APOE 및 인접 변형 유전자 주변의 연관 구조에 따라 달라집니다.

역사적으로 치매 유전학 연구의 대부분은 유럽계 표본을 대상으로 수행되었습니다. 이러한 "유럽중심주의"는 결과의 전이성을 저하시킵니다. 마커, 패널, 다유전자 지표는 아프리카, 라틴 아메리카, 남아시아 및 기타 혈통의 사람들에게는 효과가 떨어집니다. 희귀 변이는 유럽인에게는 거의 없거나 전혀 없기 때문에 사람들의 관심을 끌지 못합니다. 결과적으로 임상의는 "편향된" 위험 대립유전자 목록을 받게 되고, 환자는 개인 위험에 대한 추정치가 낮아지고 표적 예방을 위한 전제 조건이 약화됩니다.

다국적 바이오뱅크 규모의 프로젝트들이 이러한 간극을 메우기 위해 설계되었습니다. 이러한 프로젝트들은 (1) "핵심" AD/ADRD 유전자( TREM2, MAPT, GRN, GBA1, SNCA, TBK1, TARDBP 등)의 희귀 및 스플라이싱 변이체 지도를 정교화하고, (2) APOE ε4 유전자 보유자(TOMM40 및 인접 영역 의 대립유전자, 그리고 19번 염색체 외부 유전자좌)에서 위험 조절 인자를 탐색하고, (3) 다양한 집단에서의 빈도와 영향을 고려하여 변이체의 "병원성"을 재평가합니다. 이를 통해 더욱 정직한 유전자 패널을 제공하고, 다유전자 점수 체계의 이식성을 향상시키며, ε4의 취약성을 완화하는 "내성" 대립유전자를 탐색할 수 있는 기회를 제공합니다.

임상적 맥락은 명확합니다. 인구 집단별 위험 구조를 더 정확하게 이해할수록 선별 검사를 설계하고, 환자를 계층화하고, 예방적 개입을 더욱 효과적으로 수행할 수 있습니다. 과학적으로 이는 "평균적인 유럽 유전학"에서 개인화된 조상 위험도에 대한 관점으로 한 걸음 더 나아가는 것입니다. 동일한 표현형이라도 서로 다른 유전적 조합으로 구성되어 있기 때문에 각기 다른 진단 및 치료적 해결책이 필요합니다.

그들은 무엇을 했나요?

• 우리는 5개의 바이오뱅크(All of Us, ADSP, UK Biobank, 100K Genomes, AMP PD)를 통합했습니다.
• 우리는 11개 유전적 조상(유럽, 아프리카, 라틴 아메리카 혼혈, 아슈케나지 등)으로부터 25,001건의 치매 사례와 93,542건의 대조군을 분석했습니다.
• 우리는 11개의 "핵심" AD/ADRD 유전자, 즉 APP, PSEN1, PSEN2, TREM2, MAPT, GRN, GBA1, SNCA, TBK1, TARDBP, APOE를 스캔했습니다.

이 연구는 단순히 데이터베이스를 "조립"하는 데 그치지 않았습니다. 연구팀은 특히 희귀 변이와 스플라이싱 변이를 찾고, ClinVar/ACMG/CADD를 사용하여 병원성을 확인하고, 최적 검정력 표본(ADSP)에서 다유전자 위험도를 계산했으며, 가장 중요한 것은 다양한 집단의 APOE ε4 보유자에서 위험 조절 인자를 살펴보았습니다. 그 결과, 향후 표적 치료와 공정하고 포괄적인 임상 시험을 위한 실질적인 지도가 마련되었습니다.

주요 결과

• 156개의 변이가 확인되었으며, 그중 133개가 새로운 변이였습니다. 이는 AD/ADRD 패널의 한 번에 가장 큰 "보충"입니다.
• 유럽인이 아닌 집단에서는 잠재적으로 인과관계가 있는 변이 26개가 발견되었고, 그중 18개는 유럽인에게 전혀 없었습니다. 이는 우리가 왜 하나의 인구 집단에만 국한할 수 없는지에 대한 또 다른 주장입니다.
• APOE는 실제로 "다른 방식으로 작용"합니다. 예를 들어, rs449647-T는 아프리카계 ε4 보유자의 경우 위험을 증가시키지만 유럽인의 경우 위험을 감소시킵니다. TOMM40:rs11556505-T는 특히 유럽에서 ε4 보유자의 경우 더 큰 위험과 관련이 있습니다.
• ε4 유전자 보유자에서 잠재적 위험 완화 요인이 확인되었습니다: NOCT:rs13116075-G, CASS4:rs6024870-A, LRRC37A:rs2732703-G - 조상에 따른 보호 또는 변형 효과에 대한 후보입니다.
• 대조군에는 이전에는 "병원성"으로 간주되었던 변종이 23개 포함되어 있었습니다. 이는 주석이 출처와 대규모 데이터베이스를 고려하여 재고되어야 함을 상기시켜 줍니다.

연구 결과의 규모와 "질감"을 이해하기 위해 저자는 진단 간 "이주자"의 예를 제공합니다. PSEN1 p.R269H는 초기 알츠하이머병뿐만 아니라 후기 발병 알츠하이머병에서도 발견되었으며, ALS에서 알려진 TARDBP p.G287S는 초기 치매에서 처음 발견되었습니다. 이러한 교차점은 환자의 혼합된 표현형을 설명하는 데 도움이 됩니다.

이것이 지금 중요한 이유

• 더 정확히 말하면, 표적은 서로 다른 조상, 서로 다른 위험 조합입니다. 치료법과 예방 패널은 이 점을 고려해야 합니다.
• 공정한 시험: 약물이 "모든 사람에게" 효과가 있는지 확인하기 위해 RCT에는 다인종 집단과 APOE 수정자에 따른 계층화가 필요합니다.
• 올바른 유전 상담: "일부에서는 병원성이 있고 다른 일부에서는 중립적"이라는 옵션은 더 이상 역설이 아니며 임상 유전체학의 표준이 됩니다.

정확히 어떻게 조사했나요?

• 짧은 판독(NovaSeq; GRCh38에 맞춰짐)을 포함하는 WGS에서 미스센스/프레임시프트/정지 변형과 스플라이싱을 스크리닝한 후 CADD>20과 "케이스만" 빈도에 대한 필터링을 실시합니다.
• 영국 바이오뱅크에서는 발견 단계에서 표적 유전자의 변이체 815개가 발견되었으며, ADSP와 100KGP에서 검증이 수행되었습니다.
• 표현형(AD, DLB, FTD 등)의 중복을 평가했습니다. 따라서 GRN, MAPT, TBK1, GBA1 에 대한 스토리가 있습니다.

이것은 실제와 과학에 어떤 변화를 가져올까요?

• 진단 패널은 "살아 있어야" 하고 지역화되어야 합니다. 즉, 동일한 "계열"의 유전자이지만 조상에 따라 우선순위가 달라야 합니다.
• 바이오뱅크 ≠ "데이터 덤프": 저자는 조상 빈도/연관성을 보여주는 온라인 브라우저(MAMBARD)를 열었습니다. 이는 임상의와 연구자가 희귀 발견을 빠르게 검증할 수 있는 도구입니다.
• 새로운 예방 가설: "내성" 변이체(ε4 유전자 보유자의 질병 발병을 지연시키는 변이체)를 찾는 것이 유전적으로 동기를 부여한 개입 전략으로 가는 길입니다.

뉘앙스와 한계

• 이것은 기능생물학이 아닌 유전적 연관 지도입니다. "초보자"를 대상으로 한 실험이 필요합니다.
• 모든 마커(예: C9ORF72 확장)가 WGS 단편 판독으로 포착되는 것은 아닙니다. 일부 "복잡한" 변이는 "비밀"에 남아 있습니다.
• 바이오뱅크 전반의 표현형 표준화와 주석의 질은 지속적인 과제이지만, 여러 데이터베이스에 걸친 규모와 복제를 통해 추론이 더욱 강력해집니다.

요약

이 연구는 단순히 치매의 유전적 "의심 사례" 목록을 확장하는 데 그치지 않습니다. 조상의 맥락에서 유전학을 이해하는 방법을 제시합니다. 임상에서는 검사 및 표적의 더욱 정확한 선택을 의미하며, 과학에서는 포괄적인 RCT를 구축하고 APOE ε4의 취약성을 "은폐"할 수 있는 위험 조절 인자를 찾는 것을 의미합니다.

출처: Khani M., Akçimen F., Grant SM 외. 다양한 조상에 걸친 알츠하이머병 및 관련 치매의 바이오뱅크 규모 유전적 특성 분석. Nature Communications (2025) 16:7554. DOI: 10.1038/s41467-025-62108-y