담낭 제거 후: 미생물과 담즙산이 장을 암으로 유도하는 방식

담낭 제거(담낭절제술)는 오랫동안 "안전한 시술"로 여겨져 왔습니다. 그러나 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications) 에 게재된 새로운 연구 는 일부 환자의 수술 후 대장암(CRC) 위험이 증가하는 이유를 설명하는 생물학적 경로를 밝혀냈습니다. 핵심은 담낭절제술 후 장내 미생물총과 담즙산 수치가 변화한다는 것입니다. 이는 FXR 신호 전달 경로를 억제하고, β-카테닌의 "손발이 풀리게" 하여 대장암 발생을 가속화합니다. 더욱이, FXR 작용제인 오베티콜산(OCA)은 마우스 모델에서 이러한 연쇄 반응을 "중단"시킵니다.

연구 배경

담낭절제술은 세계에서 가장 흔한 복부 수술 중 하나이며, 오랫동안 "대사 중성" 수술로 여겨졌습니다. 즉, 담즙 "저장고"를 제거하면 우리는 살아남는다는 것입니다. 그러나 역학적 관찰 결과는 다른 사실을 암시했습니다. 일부 환자의 경우 대장암(CRC) 발병 위험이 수술 후 수년 후에 증가한다는 것입니다. 이러한 현상이 발생하는 이유는 아직 불분명했습니다. 생물학적으로 "중재자" 역할을 할 가능성이 있는 후보는 담즙산과 장내 미생물총으로 보입니다. 담낭을 제거하면 장으로 유입되는 담즙의 리듬과 구성이 변화하고, 따라서 상피의 염증, 장벽, 국소 신호 전달 경로가 의존하는 미생물 군집의 생태가 변화합니다.

담즙산은 단순히 지방의 "유화제"가 아니라, 핵 수용체 FXR과 상호작용하여 증식, 면역 반응, 그리고 장벽 단백질을 조절하는 호르몬 유사 분자입니다. 담낭절제술 후 담즙산 풀의 변화는 이론적으로 FXR을 "음소거"하여 증식 연쇄 반응, 특히 β-카테닌 의존 전사의 길을 열어줄 수 있습니다. 동시에, 담즙의 변화는 담즙산에 저항성이 있는 종(예: 루미노코쿠스 그나부스 )을 선택하고, 더 "부드러운" 공생균(예: 비피 도박테리움 브레베 )을 억제하여 대사산물 프로파일을 서로 다른 신호 전달 효과를 가진 결합 담즙산(GUDCA/TUDCA) 쪽으로 더욱 끌어당깁니다.

이 논문이 나오기 전까지는 퍼즐이 맞춰지지 않았습니다. 연관성과 서로 다른 기전 조각들이 있었지만, 수술에서 대장암 발생 촉진으로 이어지는 직접적인 "연결 고리"는 없었습니다. Nature Communications의 저자들은 이러한 점들을 연결했습니다. 담낭절제술이 생쥐에서 종양 형성을 증가시키고, 수술 후 환자의 장내 미생물총과 변화된 담즙산 풀을 모델에 이식했을 때 이러한 효과를 재현하며, 핵심 연결 고리는 β-카테닌과의 복합체 분해를 통한 FXR 신호 억제임을 보여줍니다. 더욱이, 작용제인 오베티콜산(obeticholic acid)에 의한 FXR의 약리학적 활성화는 이러한 연쇄 반응을 방해하고 모델에서 종양 성장을 약화시킵니다.

실제적인 맥락은 여전히 불분명합니다. 인간 코호트의 규모가 작고 마우스 모델이 인간 대장암(CRC)을 완전히 모방하지 못하기 때문입니다. 그러나 담낭절제술 → 장내세균 불균형/담즙산 → ↓FXR → ↑β-카테닌 경로는 오랜 역학적 신호에 대한 설명을 제공하고, 스크리닝 및 미생물군집 중재부터 임상 시험에서의 FXR 표적 화학적 예방까지 검증 가능한 목표들을 제시합니다.

가장 중요한 것은 간단히 말해서

• 두 가지 마우스 종양 모델(AOM/DSS 및 APC^min/+)에서 담낭절제술은 종양 형성을 증가시켰습니다. 병소가 더 많고, 고등급 이형성증 및 선암의 비율이 더 높았습니다. 장벽 기능은 손상되었고(↓ZO-1, Occludin), 염증은 증가했습니다(↑IL-1β, TNF-α).
• 수술 후 인간(n=52)과 병행 마우스 모델에서 Bifidobacterium breve는 감소하고 Ruminococcus gnavus는 증가했습니다. 이 두 균주는 종양 형성에 반대되는 영향을 미쳤습니다.
• 담즙산 풀이 변화했습니다. 환자의 경우 결합 형태가 ↑되었고, GUDCA(인간의 경우)와 TUDCA(쥐의 경우)가 특히 두드러졌습니다.
• 담낭절제 환자의 대변을 쥐에게 이식한 결과 종양의 수와 '악성도'가 증가했으며, 공동 사육과 단독 식민화를 통해 미생물군의 역할이 확인되었습니다.
• 기전: GUDCA/TUDCA 축적 → FXR 억제 → FXR/β-카테닌 복합체 분해 → β-카테닌/TCF4 상향 조절 → MYC → CRC 촉진. FXR 작용제(OCA)는 이러한 효과를 "제거"합니다.

담낭 제거 후 담즙은 장으로 들어가는 방식이 다릅니다. 부분적이고 더 자주 들어갑니다. 이는 담즙 저항성 미생물(예: R. gnavus )의 먹이가 되고 "민감한" 미생물(예: B. breve )의 먹이가 됩니다. 일부 박테리아는 7β-HSDH를 이용하여 TUDCA/GUDCA를 생성하는 반면, B. breve 와 같은 다른 박테리아는 BSH를 통해 담즙산을 분해합니다. 결과적으로, 변화된 담즙산 "칵테일"은 장/간의 담즙산 핵 수용체인 FXR을 억제하고 β-카테닌 경로가 유리해집니다.

테스트 방법(단계별)

• AOM/DSS 및 APC^min/+: 수술 후 종양/심각한 병변이 더 많음. 대장내시경, 조직학, Ki-67, 장벽 단백질 및 CEA/CA19-9 마커를 통해 확인됨.
• 항생제 → FMT: 장내 세균총을 '제로화'한 후, 담낭절제 환자의 대변을 이식한 결과 건강한 기증자의 대변을 이식한 경우보다 더 심각한 발암이 발생했습니다.
• 단일 식민지화: B. breve는 종양 형성을 감소시키고 R. gnavus는 종양 형성을 증가시켰습니다.R. gnavus의 담즙산에 대한 저항성은 시험관 내에서 확인되었습니다.
• 메타유전체학 및 대사체학: 인체에서 α-다양성 감소; 신호 종 - B. breve (아래) 및 R. gnavus (위). 대변/혈청에서 - GUDCA/TUDCA로 이동 및 공액산 비율 증가.
• 효소 생화학: BSH( B. breve )와 7β-HSDH( R. gnavus ) 활동은 GUDCA/TUDCA 수준과 관련이 있습니다. 약리학적 억제제와 산 자체의 첨가는 모델의 심각도를 변경했습니다.
• 분자: RNA-seq와 co-IP는 GUDCA/TUDCA가 FXR/β-카테닌 복합체를 파괴하여 β-카테닌 표적의 전사를 증가시킨다는 것을 보여주었고, OCA는 이를 상쇄합니다.

임상적 고찰은 신중해야 합니다. 소규모 인간 코호트(수술 후 52명 vs 대조군 45명)에서 담낭절제술 후 4년과 6년 추적 관찰 기간 동안 대장암(CRC)이 2건 발생했습니다. 이 차이는 통계적으로 유의미하지는 않았지만, 미생물과 담즙산의 기전적 "로드맵"은 대규모 메타분석에서 수술 후 대장암 위험이 더 높게 나타난 이유를 설명합니다.

이것이 실습에 어떤 의미를 갖는가(지금은 "자가 투약" 없이):

• 담낭절제술을 받은 환자의 경우 표준 대장암 검진 지침(연령/위험에 맞는 대장내시경)을 따르고 의사와 개별적인 요소에 대해 논의하세요.
• 연구자와 임상의는 미생물군-담즙산-FXR 축을 예방/치료의 표적으로 고려해야 합니다. FXR 작용제(예: OCA)는 쥐에서 보호 효과를 보였지만 인간에게는 RCT가 필요합니다.
• 식이요법/미생물군 접근 방식( B. breve 와 같은 균주별 프로바이오틱스 )은 논리적으로 보이지만 아직 권장할 만한 증거는 없습니다.

저자들이 솔직하게 말하는 한계

• 인간 부분은 작습니다. CRR의 차이는 유의미하지 않았습니다.
• 마우스 모델(AOM/DSS, APC^min/+)은 인간 CRC를 완벽하게 복제하지 못합니다.
• 담즙산의 종간 차이(인간의 경우 글리신 형태가 더 흔하고, 쥐의 경우 타우린 형태가 흔함)로 인해 결론의 전달이 복잡해집니다.
• 개입 지점(프로바이오틱스, 효소 억제제, FXR 작용제)은 안전성과 효능을 검증하기 위한 임상 시험이 필요합니다.

요약

이 연구는 퍼즐을 깔끔하게 맞춰 놓았습니다. 담낭 제거 후, 장내세균 불균형 + 담즙산 변화 → FXR 억제 → 장내 종양의 가속 성장. 이는 공황의 원인이 아니라, 적절한 검진과 "미생물-담즙산-FXR" 축 조절에 대한 새로운 임상 연구가 필요한 이유입니다.

출처: Tang B. 외. 담낭절제술 관련 장내 미생물총 불균형은 대장암 발생을 악화시킨다. Nature Communications (2025년 8월 16일 발표). https://doi.org/10.1038/s41467-025-62956-8