도파민 과열 감소: 새로운 정신분열증 치료제 실험

Neuropsychopharmacology 에 게재된 논문에서 전압 의존성 나트륨 채널을 선택적으로 차단하는 실험 약물인 에베나마이드는 쥐의 조현병 신경발달 모델(MAM 모델)에서 해마를 진정시키고 도파민 뉴런의 과활성을 정상화하며 행동 장애를 부분적으로 교정하는 것으로 나타났습니다. 3mg/kg의 단일 주사는 배쪽 해마(vHipp)의 피라미드 뉴런의 "과열"을 줄이고, 배쪽 피개 영역(VTA)에서 자발적으로 활성화된 도파민 세포의 수를 정상으로 되돌리고, 새로운 물체에 대한 인식을 향상시키는 데 충분했습니다. 수컷의 경우, 사회적 후각 결핍도 사라졌습니다. vHipp에 에베나마이드를 국소 주사하면 동일한 "항도파민" 효과가 나타났는데, 이는 해마를 통한 메커니즘을 암시합니다. 저자들은 이러한 치료법이 D2 수용체뿐만 아니라 사슬의 "상류 노드"에 영향을 미치기 때문에 긍정적, 부정적 및 인지적 증상에 영향을 미칠 수 있다고 신중하게 제안합니다.

연구 배경

• 문제는 무엇일까요? 조현병은 망상과 환각("양성" 증상)뿐만 아니라 음성(무관심, 언어 장애)과 인지(기억, 주의력 저하)까지 동반합니다. 기존 약물은 D2 수용체를 차단하여 양성 증상을 가장 효과적으로 억제합니다. 이러한 약물은 "부정적" 증상과 인지 기능에는 효과가 거의 없으며, 모든 환자에게 효과가 있는 것도 아닙니다.
• 하향식 사슬에 대한 현대적 관점. 조현병에서 복측 해마(vHipp)가 "고속"으로 작동한다는 증거가 점점 더 많아지고 있습니다. 기저핵을 통한 이러한 과활성화는 VTA의 도파민 뉴런을 "흔들고", 결국 증상을 유발합니다. 해마를 진정시키면 도파민 분비와 행동을 정상화할 수 있습니다.
• 왜 나트륨 채널일까요? 피라미드 뉴런의 과흥분성은 무엇보다도 전압 의존성 나트륨 채널(VGSC)을 통과하는 전류에 의해 뒷받침됩니다. 이들을 선택적으로 "진정"시키는 약물은 D2 수용체에는 영향을 미치지 않으면서 글루탐산의 과도한 방출과 병적인 방출을 감소시킵니다.
• 에베나마이드는 무엇일까요? VGSC를 선택적으로 조절하고 흥분성 회로의 "잡음"을 감소시키는 후보 약물입니다. 해마의 볼륨을 낮춰 도파민 시스템의 "하류"를 정상화하는 것이 목표입니다. 임상에서는 항정신병 약물의 보조제로 연구되고 있으며, 전임상 동물 연구는 다음과 같습니다.
• MAM 모델을 선택한 이유. 이 모델은 쥐의 조현병에 대한 신경발달 모델로, 성체 자손은 다음과 같은 특징을 일관되게 보입니다.
  1. 과잉활동성 vHipp,
  2. 고도파민증(VTA에서 더 자발적으로 활성화된 DA 뉴런)
  3. 기억력과 사회적 행동의 결함.
     즉, 이 모델은 "해마 → 도파민 → 행동"의 핵심 연결 고리를 잘 재현합니다.
• 이 연구의 핵심 질문은 다음과 같습니다. 다세나미드를 이용하여 해마의 과흥분을 구체적으로 감소시킬 경우, 다음과 같은 효과가 있을까요?
  1. VTA에서 도파민 활동을 정상화합니다.
  2. 기억력/사회적 행동 개선,
  3. 적용 지점이 바로 vHipp(국소 주사)임을 보여주세요.
• 이것이 실제로 필요한 이유. 이 접근법이 사람에게 효과가 있다면, 표준 요법을 보완하고 음성 및 인지 증상(D2 차단이 전통적으로 "약점"으로 여겨지는 증상)을 더 잘 다룰 수 있을 것입니다.

그들은 무엇을 했나요?

• 정신분열증의 검증된 MAM 모델이 사용되었습니다. 임신한 쥐에게 17일째에 메틸아조시메탄올(MAM)을 주사했습니다. 성체 새끼는 주요 병리생리학적 특징을 나타냈습니다: 해마 복측 과잉행동 → VTA 과도파민혈증, 인지 및 사회성 장애.
• 성인 남성과 여성의 VTA와 vHipp에서 전기생리학적 특성을 기록하고, 새로운 사물 인식과 사회적 접근 방식을 테스트했으며, 다제나미드(3mg/kg, 복강내)의 전신 투여와 vHipp에 대한 국소 주사(1μM)를 비교했습니다.

주요 결과

• 도파민은 정상으로 돌아왔습니다. MAM 쥐는 일반적으로 VTA에 자발적으로 활성화된 도파민 뉴런이 "추가로" 존재합니다. 다제나미드는 이 수를 감소시켜 두 성별 모두에서 대조군 값을 나타냈습니다. vHipp에 국소 주사했을 때도 동일한 효과가 나타났는데, 이는 "적용 지점"이 실제로 해마에 있음을 시사합니다.
• 해마가 식었습니다. MAM 동물에서 vHipp은 더 자주 "발화"합니다. 이 약물은 피라미드 뉴런의 발화율을 감소시켰습니다.
• 기억력과 사회성. 전신적 다에진아마이드는 남녀 모두에서 인지 기억력을 회복시켰습니다. 사회적 기능 장애는 남성에서 두드러졌으며, 치료 후 사라졌습니다.

왜 이것이 중요한가요?

• 조현병은 단순한 "양성" 증상 그 이상입니다. 전통적인 항정신병 약물은 대부분 D2 차단을 통해 망상/환각을 억제하지만, 음성 및 인지 증상은 종종 남아 있습니다. 도파민 시스템을 "흔들" 수 있는 해마를 진정시킨다는 "상향식" 접근법은 수년간 주목을 받아 왔습니다. 나트륨 채널 조절제이자 글루탐산 방출 감소제인 다게나마이드는 이러한 논리에 잘 부합합니다.
• 적중률. vHipp에 국소 주사하면 VTA의 도파민 수치가 정상화된다는 사실은 강력한 근거가 됩니다. 이 약물은 "뇌 전체"가 아닌 회로 수준에서 작용합니다. 이는 정신병의 "상위 스위치"인 해마 과흥분을 표적으로 삼는 약물 개발에 중요한 이정표입니다.

이 약은 무엇이고 병원의 어느 곳에 있나요?

• 다게나마이드는 과흥분성과 비정상적인 글루탐산 방출을 감소시키는 선택적 VGSC(나트륨 채널) 차단제이며, D2 및 기타 주요 중추신경계 표적에는 영향을 미치지 않습니다. 항정신병 약물에 병용 투여하는 초기 임상시험에서 효능 징후가 나타났으며, 불충분한 반응/저항성 환자에서도 내약성이 우수했습니다. 현재 3상 임상시험(ENIGMA-TRS)이 진행 중입니다. 중요: 본 논문은 설치류를 대상으로 한 전임상 연구이며, 임상적 효능을 입증하는 것은 아닙니다.

한 스푼의 리얼리즘

• 이는 인간 질병이 아닌 모델입니다. 쥐의 기억/사회적 행동에 미치는 영향이 임상적 결과를 보장하는 것은 아닙니다. 주요 평가변수가 음성 및 인지 증상과 장기적인 안전성을 평가하는 RCT가 필요합니다.
• 모델에서 성별 차이는 부분적으로 보존되었습니다(사회적 결함은 남성에게 있었습니다). 임상에서 성별, 단계 및 과정 유형에 따른 차이도 가능합니다.

다음은 무엇인가요?

연구진은 인지/음성 증상을 표적으로 하는 설계에서 다게나마이드를 시험하고, 신경영상 및 신경생리학(fMRI/MEG, 과흥분성 EEG 바이오마커)을 이용하여 인간에서 해마 → 도파민 가설을 검증할 것을 제안합니다. 이와 동시에, 선택 바이오마커는 vHipp → VTA 축에서 누가 가장 "살아있는지", 그리고 이러한 메커니즘의 혜택을 누릴 수 있는지를 파악하는 것입니다.

결론

조현병 설치류 모델에서 다게나마이드는 도파민 시스템을 "시끄럽게" 유지하는 해마의 "과열"을 완화하고 행동을 개선합니다. 이는 치료 효과를 긍정적 증상 이상으로 확장하려면 D2 수용체뿐만 아니라 회로 상층부까지 자극하는 것이 중요하다는 생각을 뒷받침합니다. 이제 임상시험을 시작할 때입니다.