어린이의 면역 체계가 연쇄상구균 A를 인식하는 방법을 '학습'하는 방식과 이것이 미래 백신에 미치는 영향

앞서 언급한 A군 연쇄상구균인 화농성 연쇄상구균은 무해한 감기균처럼 보이지만, 편도선염, 농가진(농피증), 성홍열, 그리고 심한 경우 류마티스성 심장 질환을 유발합니다. 매년 약 50만 명의 사망자를 발생시키며, 특히 저소득 및 중소득 국가가 큰 부담을 지고 있습니다. 백신이 개발되면 상황이 완전히 바뀔 수 있지만, 근본적인 의문이 제기됩니다. 인간의 자연 방어 체계는 도대체 무엇이며, 이 박테리아는 무엇을 "표적으로" 삼고 있을까요?

감비아 연구팀은 이 질문에 가능한 가장 "생생한" 방식으로 답했습니다. 1년 동안 신생아부터 노인까지, 가족들을 정기적으로 관찰하고 인후 및 피부 면봉 채취와 혈액 검사를 실시했습니다. 그 결과, 사람들이 박테리아에 접촉할 때 체액 면역(항체)이 어떻게 생성되는지, 그리고 어떤 항체가 새로운 감염에 대한 실질적인 보호와 관련이 있는지를 자세히 보여주는 보기 드문 "영상"이 탄생했습니다. 이 연구는 Nature Medicine 저널에 게재되었습니다.

정확히 무엇을 연구했나요?

과학자들은 두 가지 종류의 박테리아 표적에 대한 항체를 살펴보았습니다.

1. 보존된 항원은 많은 균주에 공통적인 영역입니다.

• SLO(연쇄상구균 용혈소 O): 혈액 세포를 파괴하는 독소.
• SpyCEP: 신호 분자(IL-8 등)를 "절단"하여 면역 세포가 감염 부위에 도달하는 것을 방지하는 효소입니다.
• SpyAD: 박테리아의 부착과 분열에 중요한 다중 기능 단백질.
• GAC: 연쇄상구균 표면에 있는 탄수화물 그룹.

또한 DNaseB는 종종 박테리아와의 최근 접촉을 나타내는 "신호"로 측정되었습니다.

2. M 단백질은 S. pyogenes 표면에서 가장 "면역원성"이 높습니다. 그 끝부분은 균주마다 매우 다릅니다(균주가 수백 종에 달하기 때문에 "emm형"이라고 불립니다). M 단백질에 대한 항체는 일반적으로 특정 유형 특이적입니다. 즉, "해당" 유형에는 매우 잘 반응하지만 다른 유형에는 그렇지 않습니다.

동시에 기능적 테스트가 수행되었습니다. 이러한 항체 수준이 높은 혈청이 실제로 독소를 차단하고, 효소에 간섭하고, 면역 세포가 박테리아를 "먹는" 데 도움이 되는 등의 기능을 하는지에 대한 테스트였습니다.

디자인: 산부인과 병원에서 마당까지

• 모자모자 집단(94쌍): 출생 시 모체혈액과 탯줄혈액, 그 후 아이가 태어난 후 첫 1년 동안 여러 시점에 걸쳐 수집합니다.
• 가구(SpyCATS): 44가구 442명, 월별 방문 및 증상 확인 시 비정기 방문. 13개월 동안: 108건의 질환(대부분 농피증) 발생 및 90건의 보균(세균 존재, 증상 없음) 발생.

중요한 점은 감비아에서는 농피증과 보균이 흔하며, 어린이는 종종 다양한 균주에 아주 일찍 노출됩니다.

가장 흥미로운 점 - 점별로

1) 모체 항체가 존재한다... 그리고 빠르게 사라진다

태반을 통해 영아는 SLO/SpyAD/SpyCEP에 대한 상당히 적절한 수준의 IgG(더 나쁜 것은 탄수화물 GAC에 대한 IgG)를 받습니다. 하지만 생후 첫 몇 달 동안 이러한 항체는 감소합니다. 생후 9~11개월이 되면 약 4명 중 1명(23%)이 혈청학적 "점프"를 경험하는데, 이는 박테리아와의 첫 접촉과 자체 방어력 형성의 시작을 알리는 확실한 신호입니다.

2) 항체 급증은 2세 미만 어린이에서 가장 강합니다.

그리고 이는 편도선염, 농피증, 심지어 인두와 피부 모두에서 무증상 보균까지 모든 경우를 포함합니다. 논리적으로 "베이스" 기준이 낮을수록 항원을 만난 후 "파동"이 높아집니다.

3) 주요 결과: SLO, SpyAD 및 SpyCEP에 대한 항체 수치가 높을수록 새로운 사건 발생 위험이 낮아짐

저자들은 이 세 가지 보존적 항원에 대한 IgG 수치가 특정 역치 이상일 경우, 배양으로 확진된 발병(질병 또는 보균)이 향후 몇 주 안에 나타날 가능성이 낮다는 것을 신중하게 보여주었습니다. 그리고 이러한 효과는 연령, 성별, 가족 규모, 그리고 M-단백질 항체 수치를 고려하더라도 지속되었습니다.

인간에게 적용해 보면, 균주의 공통 표적에 대한 항체는 단순히 보기 좋은 그래프가 아닙니다. 실질적인 보호와 밀접하게 연관되어 있습니다.

게다가 이러한 항체가 여러 개 동시에 높으면 보호력이 더 강해 보입니다. 갑옷을 여러 겹 입은 것처럼 말이죠.

4) 이 항체가 실제로 "효과"가 있나요?

네. "결합" IgG가 더 높았던 부분은 다음과 같습니다.

• 혈청은 SLO 독소로 인한 용혈을 억제하는 데 더 효과적이었습니다.
• SpyCEP 효소의 IL-8 "절단" 능력을 더욱 강력하게 방해했습니다.
• 입자와 전체 emm1 박테리아 모두에서 상당히 증가된 식세포작용(면역 세포가 표적을 더 쉽게 "포장"함)이 나타났습니다.

5) M-단백질에 대한 항체는 어떤가요?

이들은 사건 이후에도 성장하지만, 예상대로 "자신의" 유형(상동성)에 더 강하고, 클러스터 내 "친척"에 대해서는 약하며, "외래"에 대해서는 거의 영향을 받지 않습니다. M 단백질에 대한 "클러스터 관련" 항체 수치가 높을수록 위험 감소와 관련이 있었습니다. 그러나 중요한 점은 항-M 항체를 고려하더라도 SLO/SpyAD/SpyCEP 항체와의 방어력 연관성은 독립적인 것으로 나타났다는 것입니다.

이것이 백신 개발에 있어 큰 진전인 이유

두 가지 주요 전략이 있습니다.

• M 단백질 위에 접목된 다가 백신: 가장 흔한 EMM 유형의 백신을 "칵테일" 형태로 접종하여 "클러스터" 내에서 교차 예방 효과를 기대할 수 있습니다. 문제는 감비아와 같은 나라에서는 균주가 매우 다양하여 "상위"에 진입하기 어렵다는 것입니다.
• 보수적 항원(SLO, SpyCEP, SpyAD, GAC 등)에 대한 백신은 이론적으로 다양한 균주에 대한 "광범위한 보호" 역할을 합니다.

이 연구의 참신함은 실제 사례에서 SLO/SpyAD/SpyCEP에 대한 높은 수준의 항체가 예방 효과를 나타낸다는 것이 입증되었다는 점입니다. 이는 생쥐와 시험관에서만 확인된 것이 아닙니다. 이는 후보 백신에 이러한 표적을 포함해야 한다는 강력한 근거이며, 특히 다양한 유형의 EMM이 존재하는 지역에서는 더욱 그렇습니다.

언제 예방접종을 해야 하나요?

데이터는 두 가지 시나리오를 시사합니다.

• 조기 예방 접종: 생후 11개월이 되면 상당수의 아이들이 이미 연쇄상구균에 익숙해지고, 생후 2년이 되면 면역 체계가 활발하게 "조절"됩니다. 조기 예방 접종은 위험한 자가면역 질환(류머티즘)을 "촉발"시킬 수 있는 초기 및 반복적인 발병을 예방할 수 있습니다.
• 그리고 나중에 유용한 점은 청소년과 성인 모두가 보수적 항원에 대한 항체를 "수준"으로 가지고 있는 것은 아니기 때문에 백신의 부스터 효과도 불필요하지 않다는 것입니다.

정확한 연령별 전략은 임상 시험과 질병 부담 모델링을 통해 결정되어야 합니다.

피부염과 편도염은 어떤가요?

연구진은 인두에서 보균에 대한 가장 강력한 보호 신호를 발견했습니다. 피부 질환의 경우, 환경 요인(피부의 미세 외상, 위생, 열/습도)이 항체의 역할을 "감소"시킬 수 있습니다. 이는 임상시험 계획에 중요합니다. 평가변수는 인두염과 농피증이지만, 동일한 효과를 기대해서는 안 됩니다.

과대평가하지 않도록 제한

• 이 배양은 PCR보다 민감도가 낮아 일부 증상이 놓쳤을 수도 있습니다.
• 한 달 간격으로 방문하는 것만으로는 짧은 기간 동안의 교통 체증을 모두 포착할 수 없습니다.
• 일부 M-펩타이드에 대한 검사는 특이성이 제한적이었습니다(저자들은 이를 설명하기 위해 민감한 분석을 수행했습니다).
• 질병과 보균 상태에 대한 "보호 임계값"을 분리할 만큼 충분한 권한이 없었습니다.

그러나 다음과 같은 이유로 연구 결과가 확실합니다.

• 분석은 일년 내내 여러 지점에서 수행되었습니다.
• 기능 테스트가 사용되었습니다(Indiax 항체뿐만 아니라)
• 연령, 성별, 가족 규모 및 항-M 수치가 고려되었습니다.

다음은 무엇인가요?

• 2세 미만 어린이를 포함하여 고위험 국가에서 SLO/SpyAD/SpyCEP(그리고 아마도 GAC) 백신에 대한 시험이 진행됩니다.
• 혈청학적 검사를 표준화하여 센터 간 '보호 임계값'을 비교할 수 있습니다.
• 보호 기간과 특정 임상적 종료점(협심증, 피부염, 류머티즘)과의 연관성을 이해하기 위해 더 긴 코호트 관찰이 필요합니다.

한 문단의 주요 내용

풍토병이 심한 환경에서는 아이들이 연쇄상구균 A형에 매우 일찍, 그리고 자주 노출됩니다. 가장 강력한 항체 반응은 2세 미만의 영아에서 나타납니다. 사람의 SLO, SpyAD, SpyCEP 항체 수치가 높을수록 새로운 감염 발생 위험이 낮아지며, 이러한 항체는 기능적으로 "작동"합니다. 이는 M 단백질 외에도 보존 항원을 표적으로 하는 백신 전략과 조기 접종을 고려해야 한다는 강력한 근거입니다.