과학자들은 암을 유발하는 세포의 가장 초기 물리적 변화를 추적합니다.

암이 진단되면 세포 및 분자 수준에서 눈에 띄지 않게 발생한 많은 사건이 이미 발생하고 있습니다. 암은 임상적 목적에 따라 초기 단계와 후기 단계로 분류되지만, '초기' 단계의 종양이라 할지라도 감지할 수 없는 이전 신체 변화의 결과입니다.

이제 예일대학교 의과대학(YSM)의 과학자들과 동료들은 강력한 고해상도 현미경을 사용하여 쥐 피부 세포에서 암을 유발하는 최초의 물리적 변화를 추적함으로써 이러한 초기 변화 중 일부에 대해 자세히 이해하게 되었습니다..

모낭에 암 발생을 촉진하는 돌연변이가 있는 쥐를 연구한 결과 과학자들은 암 형성의 첫 징후가 쥐의 모낭 성장 중 특정 시간과 장소에서 발생한다는 사실을 발견했습니다. 게다가 그들은 MEK 억제제로 알려진 약물을 사용하면 이러한 전암성 변화를 차단할 수 있다는 사실을 발견했습니다.

이 팀은 YSM 유전학부의 박사후 연구원인 Tianchi Xin 박사가 이끌었고, YSM 유전학 교수이자 예일 암센터 회원인 Valentina Greco 박사가 포함되었습니다. 예일 줄기세포 센터, 존스 홉킨스 의과대학 분자생물학 및 유전학 조교수인 Sergi Regot 박사.

연구 결과는 Nature Cell Biology 저널에 게재되었습니다.

과학자들은 인간에게 두 번째로 흔한 피부암 유형인 피부 편평 세포 암종이 발생한 생쥐를 연구했습니다. 이 쥐들은 인간 암에서 가장 흔하게 변이되는 종양 유전자 중 하나인 KRAS 유전자에 암 촉진 변이를 갖도록 유전적으로 조작되었습니다. KRAS 돌연변이는 폐암, 췌장암, 대장암에서도 발견되었습니다.

과학자들이 연구한 초기 변화에는 모낭에 작고 비정상적인 돌기가 자라는 것이 포함되었으며, 이는 전암성 이상으로 분류됩니다. 연구의 제1저자인 Xin은 "이러한 초기 사건을 이해하는 것은 암이 궁극적으로 형성되는 것을 예방하는 접근법을 개발하는 데 도움이 될 수 있습니다."라고 말했습니다.

그들의 연구는 피부암에 초점을 맞췄지만, 연구자들은 그들이 발견한 원리가 KRAS 돌연변이로 인해 발생하는 다른 많은 암에도 적용될 수 있다고 믿습니다. 그 이유는 관련된 핵심 유전자와 단백질이 다양한 종양에서 동일하기 때문입니다.

단순한 세포 증식 이상의 것 인간과 생쥐 모두 모낭은 지속적으로 성장하여 오래된 모발을 흘리고 새로운 모발을 형성합니다. 다양한 유형의 세포로 발전할 수 있는 능력을 가진 줄기세포는 이러한 재생 과정에서 큰 역할을 합니다. 이전 연구에서는 KRAS 돌연변이가 모낭의 줄기세포 증식을 증가시키는 것으로 나타났으며, 이러한 줄기세포 수의 상당한 증가는 전암성 조직 병변의 원인으로 생각되었습니다.

KrasG12D는 모낭 재생 과정에서 시공간적 특정 조직 변형을 유발합니다.
ㅏ. 타목시펜 유도성 Cre-LoxP(TAM) 시스템을 사용하여 모낭 줄기 세포에서 KrasG12D를 유도하는 유전적 접근 방식의 도식.
비. 모발 성장 주기 단계와 관련하여 KrasG12D 유도 및 재영상화 시기를 보여주는 다이어그램.
씨. 유도 후 Cre tdTomato(마젠타) 유도성 리포터를 포함하는 야생형 휴면 및 성장 모낭의 대표 이미지.
디. 모발 성장 주기의 여러 단계에서 대조군과 KrasG12D 모낭의 대표 이미지. 외부 근초(ORS)의 결절 형태의 조직 변형은 빨간색 점선으로 표시됩니다.
e. 모낭 성장의 여러 단계에서 조직 변형이 있는 KrasG12D 모낭의 비율.
f. 개별 KrasG12D 모낭의 ORS의 상부, 하부 및 구형 부분을 차지하는 조직 변형의 비율.
출처: Nature Cell Biology (2024). DOI: 10.1038/s41556-024-01413-y

이 가설을 검증하기 위해 연구팀은 동물 모낭의 피부 세포에서 특정 시간에 활성화할 수 있는 특별히 설계된 형태의 돌연변이 KRAS를 사용했습니다. Xin과 그의 동료들은 생체 내 세포의 고해상도 이미지를 제공하고 동물의 개별 줄기 세포를 태그하고 추적할 수 있는 생체 내 영상이라고 알려진 현미경 기술을 사용했습니다.

KRAS 돌연변이가 활성화되었을 때 모든 줄기 세포가 더 빨리 증식하기 시작했지만 전암성 융기는 모낭의 특정 위치와 성장의 한 단계에서만 형성되었으므로 세포 수의 전반적인 증가가 전부는 아니었을 것입니다.

모낭에서 KRAS 돌연변이가 활성화되자 줄기 세포가 더 빨리 증식하고 이동 패턴이 바뀌고 암을 촉진하는 돌연변이가 없는 세포와 비교하여 다른 방향으로 분열되었습니다.

이 돌연변이는 ERK라는 단백질에 영향을 미칩니다. Xin은 살아있는 동물의 개별 줄기 세포에서 ERK 활동을 실시간으로 관찰할 수 있었고 KRAS 돌연변이로 인해 이 단백질의 활동에 특정 변화가 발생했음을 발견했습니다. 연구자들은 또한 ERK 활동을 차단하는 MEK 억제제를 사용하여 전암성 돌기의 형성을 막을 수 있었습니다.

이 약물은 세포 이동과 방향에 대한 돌연변이의 영향을 막았지만, 전반적인 줄기 세포 증식에는 영향을 미치지 않았습니다. 즉, 전암성 상태의 형성은 처음 두 가지 변화 때문이지 세포 증식이 증가한 것이 아니라는 뜻입니다.

맥락에서의 전암성 변화 살아있는 유기체에서 종양성 돌연변이의 영향을 실시간으로 추적하는 것은 연구자들이 이러한 원리를 발견할 수 있었던 유일한 방법입니다. 이는 암이 진공 상태에서 형성되지 않기 때문에 중요합니다. 암은 성장하고 스스로를 유지하기 위해 미세 환경에 크게 의존합니다. 과학자들은 또한 개별 세포의 행동뿐만 아니라 세포 내의 분자도 추적해야 했습니다.

"이러한 종양성 사건을 이해하기 위해 우리가 취한 접근 방식은 실제로 규모를 넘어서 연결하는 것입니다."라고 Greco는 말했습니다. "Xin 박사가 Regot 박사와 협력하여 사용한 프레임워크와 접근 방식은 분자 요소로 이동하여 세포 및 조직 규모에 연결할 수 있게 해주었고, 이를 통해 생물체 외부에서는 달성하기 어려운 이러한 사건에 대한 해결책을 얻을 수 있었습니다."

연구원들은 이제 초기 융기가 형성된 후 어떤 일이 일어나는지 확인하기 위해 더 오랜 기간 동안 프로세스를 추적하고자 합니다. 그들은 또한 염증과 같은 다른 종양 발생 사건을 연구하여 발견한 원리가 다른 맥락에서도 적용되는지 확인하고자 합니다.