과학자들은 암을 유발하는 세포의 가장 초기에 일어나는 물리적 변화를 추적합니다.

암이 진단될 당시, 세포 및 분자 수준에서 이미 많은 변화가 감지되지 않은 채 진행 중이었습니다. 암은 임상적으로 초기와 후기로 구분되지만, "초기" 단계의 종양조차도 이전에 감지할 수 없었던 신체의 여러 변화의 결과입니다.

예일대학교 의과대학(YSM)의 과학자들과 동료들은 강력한 고해상도 현미경을 사용하여 쥐 피부 세포에서 암을 유발하는 최초의 물리적 변화를 추적하여 이러한 초기 변화 중 일부에 대한 자세한 통찰력을 얻었습니다.

모낭에서 암을 촉진하는 돌연변이를 가진 생쥐를 연구한 결과, 과학자들은 암 형성의 초기 징후가 생쥐 모낭 성장의 특정 시간과 장소에서 나타난다는 것을 발견했습니다. 더 나아가, 이러한 전암성 변화는 MEK 억제제로 알려진 약물로 차단될 수 있다는 사실도 발견했습니다.

이 팀은 YSM 유전학과의 연구원인 Tianchi Xin 박사가 이끌었고, YSM 유전학 교수이자 예일 암 센터와 예일 줄기세포 센터의 회원인 Valentina Greco 박사, 그리고 존스 홉킨스 의대의 분자생물학 및 유전학과 조교수인 Sergi Regot 박사가 포함되었습니다.

해당 연구 결과는 Nature Cell Biology 저널 에 게재되었습니다.

과학자들은 인간에서 두 번째로 흔한 피부암인 피부 편평세포암이 발생한 쥐를 연구했습니다. 이 쥐들은 인간 암에서 가장 흔하게 돌연변이가 발생하는 종양 유전자 중 하나인 KRAS 유전자에 암을 촉진하는 돌연변이를 유전자 변형시켰습니다. KRAS 돌연변이는 폐암, 췌장암, 대장암에서도 발견되었습니다.

과학자들이 연구한 초기 변화에는 모낭에 작고 비정상적인 혹이 생기는 것이 포함되었는데, 이는 전암성 이상으로 분류됩니다. "이러한 초기 현상을 이해하면 암 발생을 예방하는 방법을 개발하는 데 도움이 될 수 있습니다."라고 이 연구의 제1저자인 신 박사는 말했습니다.

이 연구는 피부암에 초점을 맞추었지만 연구진은 이 과정에 관여하는 주요 유전자와 단백질이 모든 종양에서 동일하기 때문에 자신들이 발견한 원리가 KRAS 돌연변이로 인해 발생하는 다른 많은 암에도 적용될 수 있다고 믿고 있습니다.

단순한 세포 증식 그 이상 사람과 쥐 모두에서 모낭은 끊임없이 성장하며, 오래된 털을 제거하고 새로운 털을 생성합니다. 다양한 세포 유형으로 분화할 수 있는 줄기세포는 이러한 재생 과정에서 중요한 역할을 합니다. 이전 연구에서는 KRAS 돌연변이가 모낭에서 줄기세포 증식을 증가시키는 것으로 나타났으며, 이러한 줄기세포의 급격한 증가가 전암성 조직 질환의 원인으로 여겨졌습니다.

KrasG12D는 모낭 재생 과정에서 시공간적 특이적 조직 변형을 유도합니다.
A. 타목시펜 유도성 Cre-LoxP (TAM) 시스템을 이용하여 모낭 줄기세포에서 KrasG12D를 유도하는 유전적 접근법의 모식도.
B. 모발 주기 단계에 따른 KrasG12D 유도 및 재영상화 시점을 보여주는 모식도.
C. 유도 후 Cre 유도성 tdTomato (Magenta) 리포터를 포함하는 야생형 휴면 모낭과 성장 모낭의 대표 이미지.
D. 다양한 모발 주기 단계에서 대조군과 KrasG12D 모낭의 대표 이미지. 외근초(ORS)의 결절과 같은 조직 변형은 빨간색 점선으로 표시했습니다.
E. 모낭 성장의 다양한 단계에서 조직 변형을 보이는 KrasG12D 모낭의 비율.
F. KrasG12D 모낭의 ORS 상부, 하부, 그리고 구형 부분을 차지하는 조직 변형의 비율.
출처: Nature Cell Biology (2024). DOI: 10.1038/s41556-024-01413-y

이 아이디어를 검증하기 위해 연구팀은 동물 모낭 피부 세포에서 특정 시점에 활성화될 수 있도록 특별히 설계된 돌연변이 KRAS를 사용했습니다. 신 교수팀은 생체 내 영상(intravital imaging)이라는 현미경 기술을 사용했는데, 이 기술을 통해 생체 내에서 고해상도 세포 영상을 촬영하고 동물의 개별 줄기세포를 추적할 수 있었습니다.

KRAS 돌연변이가 활성화되자 모든 줄기세포가 더 빨리 증식하기 시작했지만, 전암성 융기는 모낭의 특정 위치에만, 그리고 성장의 특정 단계에서만 형성되었습니다. 즉, 세포 수의 전반적인 증가가 전부는 아닐 가능성이 높습니다.

모낭에서 KRAS 돌연변이가 활성화되면 줄기세포가 더 빠르게 증식하고, 이동 패턴이 바뀌고, 암을 촉진하는 돌연변이가 없는 세포와 비교했을 때 다른 방향으로 분열됩니다.

이 돌연변이는 ERK라는 단백질에 영향을 미칩니다. Xin은 살아있는 동물의 개별 줄기세포에서 ERK 활성을 실시간으로 모니터링하여 KRAS 돌연변이로 인해 이 단백질 활성에 특정 변화가 발생하는 것을 발견했습니다. 또한 연구진은 ERK 활성을 차단하는 MEK 억제제를 사용하여 전암성 덩어리의 형성을 막을 수 있었습니다.

이 약물은 돌연변이가 세포 이동과 방향에 미치는 영향을 막았지만, 줄기세포 전체의 증식에는 영향을 미치지 못했습니다. 즉, 전암 상태의 형성은 세포 증식의 증가가 아닌 처음 두 가지 변화에 의해 발생한다는 것을 의미합니다.

전암성 맥락 변화 연구진이 이러한 원리를 밝혀낼 수 있었던 유일한 방법은 살아있는 유기체에서 발암성 돌연변이의 영향을 실시간으로 추적하는 것이었습니다. 이는 암이 진공 상태에서 형성되는 것이 아니라 미세환경에 크게 의존하여 성장하고 유지되기 때문에 중요합니다. 과학자들은 또한 개별 세포의 행동뿐만 아니라 세포 내부의 분자도 추적해야 했습니다.

그레코는 "이러한 발암성 사건들을 이해하기 위해 우리가 취한 접근 방식은 실제로 여러 규모를 연결하는 것입니다."라고 말했습니다. "신 박사님과 레고 박사님이 사용한 구조와 접근 방식은 분자적 요소까지 파고들어 세포 및 조직 규모와 연결해 주었습니다. 이를 통해 살아있는 유기체 밖에서는 달성하기 매우 어려운 이러한 사건들에 대한 해결책을 제시했습니다."

연구진은 이제 초기 돌출부가 형성된 후 어떤 일이 일어나는지 확인하기 위해 더 오랜 기간 동안 이 과정을 추적하고자 합니다. 또한 염증과 같은 다른 발암성 사건들을 연구하여 발견된 원리가 다른 맥락에서도 적용되는지 확인하고자 합니다.