관절 내 면역 '허브': 류마티스 관절염의 염증을 지원하는 세포의 원천 발견

면역 체계의 작은 "소통 허브"인 3차 림프 구조(TLS)가 류마티스 관절염(RA) 환자의 관절에서 발견되었습니다. 이 T 세포들은 동일한 T 세포 집단을 실제로 "자가 복제"하여 염증에 새로운 공격 단위를 공급합니다. 교토 대학교 연구진은 소위 말초 T-헬퍼(Tph)가 두 가지 상태로 존재한다는 것을 보여주었습니다. 줄기 세포와 유사한 Tph는 TLS 내부에 존재하며 B 세포와 소통하고 자손을 생성합니다. 일부는 외부로 "방출"되어 효과기 Tph로 작용하여 조직 내 염증을 유지합니다. 이는 치료에도 불구하고 일부 환자에게 염증이 지속되는 이유를 설명할 수 있습니다.

배경

류마티스 관절염(RA)은 관절 활막에 발생하는 만성 자가면역 염증입니다. 최신 표적 치료제(항TNF, 항IL-6, JAK 억제제, B세포 치료제)를 사용하더라도 일부 환자는 여전히 "아물지 않는" 국소 염증, 미란, 통증을 경험합니다. 이는 조직이 자가 면역 반응을 유지하는 기전을 가지고 있으며, 전신 치료로는 이러한 기전이 항상 억제되는 것은 아니라는 것을 시사합니다.

이러한 기전 중 하나는 활막 바로 안에 있는 3차 림프 구조(TLS), 즉 "임시 림프절"로 여겨집니다. TLS 내부에는 T세포와 B세포, 수지상 세포, 여포 구조가 공존하며, 항원 제시, B세포 성숙, 그리고 자가항체 생성이 이곳에서 일어납니다. 이러한 "소통의 연결점"에서 드물지만 영향력 있는 T세포 집단이 생존하고 스스로 재생산될 수 있습니다.

최근 몇 년 동안, 관심은 말초 T-헬퍼(Tph)로 옮겨갔습니다. Tph는 전통적인 여포 Tfh와는 달리 여포 밖에서 활동하지만 B 세포를 강력하게 보조하고 자가항체 반응을 촉진하는 CD4+ 세포입니다. Tph는 류마티스 관절염의 활막에서 발견되었으며 질병 활성과 관련이 있지만, 핵심적인 질문은 여전히 남아 있습니다. Tph는 서로 다른 역할을 하는 아형을 가지고 있을까요? 조직 내 정확히 어디에 위치하며, B 세포와 어떻게 상호작용할까요? 그리고 무엇이 Tph의 "컨베이어 벨트"를 유지할까요?

이러한 질문에 대한 답은 단일 세포 기술(scRNA-seq)과 공간 전사체학 덕분에 가능해졌습니다. 이를 통해 세포의 "여권"(세포가 발현하는 유전자)과 조직 좌표(세포가 인접한 세포와 받는 신호)를 동시에 파악할 수 있습니다. 이는 류마티스 관절염(RA)에 특히 중요합니다. 류마티스 관절염은 네트워크 현상이기 때문에 세포 유형을 미세환경과 연결해야만 이해할 수 있습니다.

이러한 맥락에서 Tph가 TLS의 "줄기 모양" 예비군부터 조직의 "효과기 전선"까지 단계적인 상태를 가지고 있는지, 그리고 지속적인 염증의 결과(출력 시 사이토카인)가 아닌, 치료를 통해 염증의 근원, 즉 Tph가 재생되고 B 세포를 훈련시키는 틈새를 공략할 수 있는지를 규명하는 것이 중요합니다. 이러한 "표적" 논리는 TLS 및 Tph 하위 집단의 존재/활성을 기준으로 환자를 더욱 정확하게 분류하고, 염증 "공장"을 단순히 소멸시키는 것이 아니라 차단하는 새로운 복합 치료 전략을 개발하는 길을 열어줄 것입니다.

과학자들은 그것을 어떻게 보았는가

연구팀은 염증이 있는 관절 조직과 RA 환자의 혈액을 단일 세포 RNA 시퀀싱, 공간 전사체 분석(세포가 조직 내 정확히 어디에 위치하고 누구 옆에 있는지), 그리고 T 세포와 B 세포의 기능적 공동 배양 등 "다중 오믹스" 접근법을 사용하여 분석했습니다. 이러한 프로파일을 통해 세포 유형을 설명할 뿐만 아니라 관절 내에서 세포들이 상호작용하는 양상을 재구성할 수 있습니다. 연구 결과는 Science Immunology 에 게재되었습니다.

• Tph의 두 가지 면:
  • 줄기세포 유사 Tph - 자가 재생 신호를 나타내는 천천히 분열하는 "저장소"로, TLS 내부에 위치하며 B세포와 밀접하게 접촉합니다.
  • 효과기 Tph - 더욱 "발화성"을 띠는 세포로, TLS 외부로 이동하여 대식세포 및 세포독성 T세포와 상호작용하여 염증을 유발합니다.
• 출처: 공간 전사체학을 통해 줄기 세포와 유사한 Tph가 TLS에 집중되어 있으며, 실험실에서 B 세포와 공동 배양하면 효과기 Tph로 성숙하여 동시에 B 세포 자체를 활성화한다는 사실이 밝혀졌습니다.
• 이것이 중요한 이유: 줄기와 같은 웅덩이에서 효과기 Tph가 지속적으로 "재충전"되므로 치료를 받아도 염증이 지속되는 이유를 설명하고 새로운 개입 지점, 즉 결과가 아닌 근원에 대한 타격을 제시합니다.

이는 오늘날 RA를 이해하는 데 어떤 변화를 가져올까요?

류마티스 관절염은 단일 세포가 아닌 네트워크 질환입니다. 최근 몇 년 동안, 드물지만 영향력 있는 Tph(PD-1, 더 자주 CXCR5-) 집단에 관심이 집중되었는데, 이 Tph는 이전에는 활막에 존재하며 B세포 활성화 및 항체 생성과 관련이 있었습니다. 이번 새로운 연구는 중요한 단서를 제공합니다. 모든 Tph가 동일한 것은 아니며, 일부 환자에서 문제의 원인은 "허브"에 있는 줄기 유사 Tph일 수 있다는 것입니다.

• 임상 논리:
  • 줄기세포 유사 Tph에 대한 TLS 틈새가 꺼지거나 "에너지가 차단"되면 효과기 Tph의 흐름이 말라붙어 염증이 지속되기 더 어려워집니다.
  • TLS와 줄기세포 유사 Tph의 존재/활성을 반영하는 마커는 예후와 치료 반응의 지표가 될 수 있습니다.
  • 이는 전신 바이오마커와 증상이 개선되고 관절의 국소 활동이 "점점 더 나빠지는" 불완전 완화 현상을 설명합니다.

주요 결과

• 관절에는 "면역 허브"가 있습니다. 이는 림프절이 아니라 염증이 있는 조직 바로 안에 있는 일시적인 림프 조직으로, 세포들이 학습하고 증식하는 곳입니다. 바로 여기에 Tph "저장소"가 있습니다.
• "공장"과 "전선"이 있습니다. 허브 내부에는 줄기세포 유사 Tph+ B 세포 "공장"이 있고, 허브 외부에는 효과기 Tph가 대식세포 및 킬러 T 세포와 염증 반응을 조율하는 "전선"이 있습니다.
• 이러한 이분법 때문에 염증이 지속됩니다. 공장이 살아있는 한, 전선은 강화 없이는 유지될 수 없습니다. 이는 "원점"에서의 치료가 더 효과적일 수 있음을 의미합니다.

이것이 치료에 어떤 의미를 가질 수 있는지

오늘날 류마티스 관절염 치료에 사용되는 무기는 강력합니다. TNF 차단제, IL-6, JAK 억제제, B세포 전략 등이 있습니다. 하지만 환자의 30%에서는 반응이 만족스럽지 못한데, 아마도 TLS와 줄기세포 유사 Tph가 연쇄 반응을 재개하기 때문일 것입니다. 새로운 데이터는 개발 방향을 제시합니다.

• 틈새 시장의 목표 지점:
  • TLS에 T 세포와 B 세포를 유지하는 신호;
  • 줄기 세포와 유사한 Tph의 자체 재생을 위한 요인;
  • 효과기 Tph로의 분화를 유발하는 "Tph↔B 세포" 축.
• 진단 및 계층화:
  • "반응 불량"의 바이오마커로서 활막의 TLS 시각화/조직학적 분석;
  • 생검에서 Tph 상태를 모니터링하기 위한 단일 세포 및 공간 패널;
  • 치료 라인을 선택하기 위해 순환 Tph와 임상적 특징을 결합합니다.
• 기존 약물과의 병용: Tph "공장"을 억제하면 기존 약물의 효과를 증강시켜 증량 필요성을 줄일 수 있습니다. (이러한 방향은 임상시험이 필요합니다.)

맥락: Tph는 어디에서 유래했으며, 왜 이 주제에 이렇게 많은 관심이 쏠리는 걸까?

여포성 Tfh 외에 "여포외" B 세포 헬퍼가 존재한다는 생각은 2010년대에 류마티스 관절염의 활막에서 고전적인 Tfh 마커가 없는 CXCL13 생성 CD4 세포가 발견되면서 구체화되었습니다. 이 세포들은 말초 헬퍼 T 세포(Tph)라고 불렸습니다. 오늘날 Tph는 질병 활성도, 혈청 양성률, 그리고 활막염의 중증도와 연관되어 있으며, 류마티스 관절염의 폐와 다른 조직에서 "인접" 표현형이 발견됩니다. 이 새로운 연구는 실제로 Tph 내에 계층 구조를 추가하고 이를 특정 미세 위치인 TLS와 연결합니다.

중요한 면책 조항

• 이는 인체 조직과 실험실 공동 배양에 대한 연구이며, 표적의 인과성과 "치료성"은 아직 임상에서 입증되지 않았습니다.
• TLS는 이질적이다. 어떤 경우에는 치료에 대한 반응과 관련이 있고, 다른 경우에는 치료가 없는 것과 관련이 있다. 따라서 세밀한 계층화가 필요하다.
• 단일 세포 및 공간적 방법은 아직 이용 가능성이 제한되어 있지만 빠르게 비용이 절감되고 임상 센터로 옮겨가고 있습니다.

다음은 무엇인가요?

• 줄기세포와 유사한 Tph 풀이 다양한 약물 종류에 따라 변화하는지, 그리고 그것이 치료 결과를 예측하는지 테스트하기 위함입니다.
• 분자 억제제부터 활막에 대한 국소 전달까지 "TLS를 타겟으로 하는" 개입을 개발합니다.
• 일상적인 류마티스학에 대한 접근 가능한 검사(Tph/TLS 마커 패널)를 만들어 "새로운 전략의 후보"를 선택하는 데 몇 년을 기다릴 필요가 없도록 합니다.

출처: Masuo Y. 외. 줄기세포 유사 T 세포와 효과기 말초 헬퍼 T 세포는 류마티스 관절염에서 서로 다른 하위 집단을 구성합니다. Science Immunology, 2025년 8월 15일. DOI: 10.1126/sciimmunol.adt3955