장을 위한 '살아있는 약': 엔지니어들이 프로바이오틱스를 염증성 장 질환과 싸우기 위한 스마트 생체재료로 전환하는 방법

궤양성 대장염과 크론병은 점점 더 많이 치료되고 있지만, 정확하고 순하며 오래 지속되는 안전한 "총알"은 여전히 부족합니다. Theranostics 에 게재된 새로운 논문은 유전자 변형 프로바이오틱스가 그 후보군임을 시사합니다. 스마트 쉘에 "포장"된 살아있는 미생물이거나, 항염증 분자를 분비하고 점막 장벽을 복구하도록 유전자 조작된 생균입니다. 저자들은 염증에 반응하는 하이드로젤부터 치료용 단백질을 전달하는 박테리아에 이르기까지 수십 가지 접근법을 체계화하고, 이를 염증성 장 질환(IBD) 환자에게 적용 가능한 실제 시나리오로 신중하게 압축했습니다.

연구 배경

GBD는 전 세계적으로 680만 명 이상이 염증성 장 질환(IBD)을 앓고 있는 것으로 추산하고 있으며, 급속한 도시화를 겪고 있는 국가에서는 발병률이 계속 증가하고 있습니다. 이는 의료 시스템에 부담을 주고 있으며, 더 안전하고 편리한 장기 치료법을 찾는 것이 시급합니다.

• 표준 치료와 그 한계. 현재 주요 약물은 5-ASA, GCS, 면역 조절제, 생물학적 제제(항-TNF, 항-인테그린, 항-IL-12/23), 그리고 JAK 억제제입니다. 그러나 일부 환자는 유도 요법에 반응하지 않고, 많은 환자가 반응 소실을 경험하며, 전신 부작용과 비용 문제가 여전히 남아 있습니다. 이러한 이유로 국소 작용 및 보다 순한 치료법이 요구됩니다.
• 미생물총과 장벽 "복구"에 주목해야 하는 이유는 무엇일까요? 염증성 장 질환(IBD)에서는 장내 미생물 불균형, 점액 및 상피의 밀착 연접 파괴, TLR/NF-κB의 과활성화, 그리고 산화 스트레스가 관찰됩니다. 따라서 장벽을 회복하고, 면역 반응을 조절하며, 미생물 구성을 교정하는 치료법이 필요하게 되었는데, 이는 잘 설계된 프로바이오틱스가 잠재적으로 할 수 있는 일입니다.
• 생균 전달 문제. 구강-장내 환경은 산, 담즙산, 효소, 점액층, 면역 덫 등으로 인해 매우 불리한 환경입니다. 보호막이 없으면 "생균"은 죽거나 필요한 양만큼 결장에 도달하지 못하기 때문에 pH/담즙에 대한 내성이 강하고 염증 부위에서 정확하게 열리는 똑똑한 운반체가 필요합니다.
• 재료와 합성생물학이 제공하는 것. 현대적 접근 방식은 다음을 결합합니다.
  • ROS/NO/H₂S에 민감한 것을 포함하여 하이드로젤과 캡슐(알긴산염, 펙틴, HA, 키토산)은 염증 동안 "열립니다".
  • 점막에 더 잘 접착되도록 표면을 개질함
  • IL-10, 항-TNF 인자, 항산화 효소 등을 합성하는 유전적으로 조정된 균주( E. coli Nissle, Lactobacillus/Lactococcus)
  • 복합 플랫폼 - 박테리아 + 나노입자/약물. 이러한 지침은 Theranostics 리뷰에 체계적으로 정리되어 있습니다.
• "생체 제제"에 대한 규제 체계. 임상 시험은 안정성, 생산 표준화 및 생물학적 안전성(유전자 "스위치", 군집화 제어)에 중점을 둡니다. 이러한 생체 치료제(LBP)에 대해 FDA는 연구 초기 단계의 CMC 정보에 대한 별도의 권고안을 발표했으며, 이는 균주의 품질 및 추적 가능성에 대한 요건을 형성합니다.
• 이 리뷰의 이점은 무엇일까요? 재료 과학과 합성 생물학의 서로 다른 발전들을 종합하여 해당 분야의 실질적인 지도를 제시합니다. 즉, 유전자 변형 프로바이오틱스의 작용 기전은 무엇인지, 염증성 장 질환 동물 모델에서 이미 효과가 있는 운반체는 무엇인지, 환자에게 적용하는 데 방해가 되는 병목 현상(용량, 군집화 기간, 안전성)은 무엇인지를 보여줍니다. 이는 향후 전임상 및 임상 연구의 방향을 제시합니다.

왜 이것이 중요한가요?

전통적인 염증성 장 질환 치료 요법(5-ASA, 스테로이드, 항TNF, JAK 억제제)은 모든 환자에게 효과적인 것은 아니며, 전신적인 부작용을 유발하는 경우가 많습니다. 유전자 조작 프로바이오틱스는 국소적이고, 순하며, 장기적인 치료를 보장합니다. 박테리아는 염증 부위에 서식하며, 해당 부위에 작용하고, 염증 지표가 높을 때 "필요에 따라" 작용합니다.

'살아있는 물질'이 장을 치유하는 방법

이 검토에서는 4가지 주요 작용 메커니즘을 확인했습니다.

• 면역 조절 - 항염증성 사이토카인과 조절 T 세포에 대한 반응을 전환하고 TLR/NF-κB 신호를 약화시킵니다.
• 항산화 효과 – 염증 부위에서 NRF2 경로 활성화 및 ROS 중화.
• 장벽 복구 - 밀착연결을 강화하고, 점액과 단쇄지방산(SCFA) 생성을 자극합니다.
• 미생물군집증의 제어 - 박테리신에 의한 병원균의 억제 및 접착 경쟁을 통한 병원균의 대체.

엔지니어링 전략: "갑각"에서 유전자 조정까지

1) 스마트 셸과 캐리어.
프리바이오틱스와 폴리머 하이드로젤은 박테리아를 위의 산성 환경으로부터 보호하고 대장에서만 방출합니다. 염증 분자인 NO, ROS 또는 H₂S를 "감지"하여 치료가 필요한 부위에 정확하게 작용하는 시스템이 있습니다. 알긴산염, 히알루론산, 펙틴, 키토산, 섬유질 기질, 심지어 3D 프린팅된 구조물까지 사용됩니다.

2) 표면 개질.
다당류와 접착 펩타이드(이중직교 접합체)를 박테리아에 "봉합"하고 반응성 나노코팅을 적용합니다. 이를 통해 생존율 증가, 점막 표적 접착력 향상, 유용한 대사산물 전달이 향상됩니다.

3) 유전 공학.
균주(대개 대장균 Nissle 1917, 락토바실러스/락토코커스)는 IL-10, 항IL-1β/-TNF 인자, 항산화 효소, 염증 센서, 산화환원 균형을 회복하는 분자를 합성하도록 설계되어 있습니다. 동물 모델에서는 이러한 기술이 이미 대장염의 활성을 감소시키는 것으로 나타났습니다.

4) 결합 플랫폼.
"캡슐" 안에 박테리아 + 나노입자/약물이 들어 있습니다. 이는 생체 치료와 약물 방출 조절의 효과를 결합하는 방식입니다. 여러 연구에서 히알루론산 코팅은 염증이 있는 점막에 특이적으로 구조를 전달합니다.

병원에 더 가까운 곳은 어디인가요?

저자들은 상용 다중 균주 제품인 VSL#3®과 LGG®를 제형 및 전달(캡슐, 마이크로캡슐, 극저온 건조)의 기준으로 자세히 검토하고, 이를 더욱 "고급" 엔지니어링 어셈블리와 비교합니다. 본 연구의 목적은 안정성 및 투여량 측면에서 개발된 용액을 차세대 생체재료에 적용하는 것입니다.

아직 해결해야 할 문제들

• 안정성 및 복용량: 생존력을 유지하고, 식민지화를 제어하며, 각 투여 시 재현 가능한 복용량을 보장합니다.
• 정확성과 안전성을 보장합니다. 수평적 유전자 전이, 예측 불가능한 면역 효과, 그리고 장내 미생물 불균형을 해소합니다.
• 제조 및 규제. 확장 가능한 "청정" 공정 및 생생물 치료제(LBP)에 대한 규정 준수 - 이러한 요건이 충족되지 않으면 임상 적용이 지연될 것입니다. 본 검토에서는 배양 표준, 균주 추적, "안전 스위치" 등 구체적인 방안을 제시합니다.

이 분야는 어디로 향하고 있나요?

추세는 명확합니다. 건강 보조 식품과 같은 프로바이오틱스에서 재료와 합성 생물학의 도움을 받아 합리적으로 설계된 "살아있는 약물"로 전환되고 있습니다. 환자 미생물군에 맞춘 맞춤형 칵테일, 염증이 악화될 때만 치료를 시작하는 센서 균주, 그리고 수개월 동안 완화 상태를 유지할 수 있는 "박테리아 운반체 + 약물" 플랫폼 등이 곧 출시될 예정입니다.

출처: Sang G. 외. 염증성 장 질환 치료를 위한 엔지니어링 프로바이오틱스 기반 생체재료. Theranostics. 2025;15(8):3289-3315. doi:10.7150/thno.103983