모체 미생물 군집 프로그램 미래 자손의 스트레스 노드 발달

호르몬과 행동(Hormones and Behavior) 에 게재된 한 논문 에 따르면, 장내 미생물총이 스트레스 반응의 핵심 중추인 시상하부 방실핵(PVN) 발달의 매개변수를 설정한다고 합니다. 미생물 없이 자란(무균, GF) 생쥐는 신생아기와 성인기 모두 PVN 내 세포 수가 적었으며, 핵의 부피에는 변화가 없었습니다(즉, 세포 밀도가 감소했습니다). 교차 수유는 이러한 효과가 출생 전부터 모체 미생물총을 통해 프로그램되어 있음을 보여주었습니다.

배경

PVN이란 무엇이며 왜 중요할까요?
시상하부의 방실핵(PVN)은 스트레스 시스템의 "허브"입니다. PVN의 CRH 뉴런은 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축을 활성화하고 행동, 동기, 수분-염분 균형, 그리고 에너지 대사에 영향을 미칩니다. 따라서 PVN 세포 구성의 변화는 스트레스 반응성과 항상성을 변화시킬 수 있습니다.

미생물총과 스트레스 축: 고전적 데이터
"고전적" 실험에서도, 무균(무균, GF)으로 키운 쥐에서 HPA 축 스트레스 반응이 과민 반응을 보였으며, "친화적인" 박테리아(예: 비피도박테리움)의 군집화는 이러한 표현형을 부분적으로 정상화하는 것으로 나타났습니다. 이는 장내 미생물이 스트레스 신경내분비계를 "조절"한다는 최초의 직접적인 단서였습니다.

모체 미생물총과 태아기 뇌 발달. 이후 이러한 효과는 출생 전부터 시작된다는 것이 밝혀졌습니다. 임신한 암컷의 미생물총이 고갈되면(항생제/글루텐 프리) 배아의 축삭 형성 유전자 발현과 시상피질 경로 형성이 교란됩니다. 이러한 교란의 매개체는 미생물에 의해 조절되는 대사산물로, 발달 중인 뇌에 신호를 전달합니다. 이는Nature
급 논문 에 보고되었습니다.

신경면역 "기어박스": 미세아교세포
장내 미생물은 미세아교세포의 성숙과 기능을 주도합니다. 미세아교세포는 발달 중인 뇌의 정원사로서 세포자멸사/시냅스 가지치기 및 염증 반응을 조절합니다. 미생물총이 없으면 미세아교세포는 미성숙하고 기능적으로 결함이 있습니다. 미생물 군집을 복원하면 표현형을 부분적으로 복원할 수 있습니다. 이는 말초 미생물총이 신경 회로를 재구성할 수 있는 메커니즘을 제공합니다.

지금 PVN에 주목하는 이유는 무엇일까요?
PVN은 HPA의 정점이며, 초기 스트레스 요인과 영양 신호에 민감한 결절이기도 합니다. PVN^CRH 뉴런 활동이 코르티솔 반응을 유도할 뿐만 아니라 행동/동기에도 영향을 미친다는 증거가 있습니다. 따라서 PVN 세포 구조의 변화는 스트레스 회복력에 장기적인 영향을 미칠 수 있습니다.

현재 연구 이전에는 무엇이 부족했는가?
(a) 미생물총이 HPA 축을 "회전"시키고 (b) 모체 미생물총이 신경발달 경로를 프로그래밍한다는 것은 알려져 있었습니다. 그러나 간극이 있었습니다. PVN에서 구체적으로 이에 대한 해부학적 흔적이 있습니까? 세포의 수/밀도가 변합니까? 그리고 "민감도 창"은 언제 (출생 전 또는 후) 열립니까? 호르몬과 행동 에 대한 연구는 이러한 간극을 메웁니다. 미생물총이 없는 경우, 마우스는 핵의 부피를 변화시키지 않고 신생아와 성체의 PVN 세포 수가 감소하며, 교차 수유는 프로그래밍이 태아기부터 시작됨을 보여줍니다.

함의와 다음 단계
모체 미생물총이 자궁 내 PVN 세포 밀도를 결정한다면, 미생물총 조절 요인(모체 식단, 항생제, 감염, 프로바이오틱스/포스트바이오틱스)이 자손의 스트레스 축 "조정"에 영향을 미칠 수 있습니다. 추가 연구에는 단일 세포 PVN 프로파일(영향을 받는 뉴런 - CRH/AVP/OT), 성체의 HPA 기능 및 행동 표현형 검사, 그리고 장과 발달 중인 뇌 사이의 신호 전달 분자로서 특정 대사산물(예: 단쇄 지방산)의 역할 검사가 필요합니다.

어떻게 테스트했나요?

저자는 정상(식민지화) 마우스(CC)와 불임(GF) 마우스의 새끼를 비교했으며, 출생 직후 교차 수유도 사용했습니다.

• CC → CC (제어),
• GF → GF(불임 어미와 불임 새끼),
• GF → CC (불임 강아지를 정상적인 어미에게 이식).

생후 7일째에 GF → GF 및 GF → CC 마우스는 PVN에서 CC → CC 마우스보다 세포 수가 적었고 PVN 부피는 동일하게 유지되었습니다.따라서 세포 밀도가 감소했습니다.성체 GF 마우스에서 두 번째 실험은 PVN에서 세포 수가 감소했음을 확인했습니다(부피는 동일하게 유지).두 가지 결론이 있습니다.1) GF 신생아에서 세포 사망이 증가하면 영구적인 흔적이 남습니다.2) 출생 당일 "미생물" 어미에게 이식해도 결핍이 교정되지 않았기 때문에 모체 미생물이 자궁에서 이미 발달 궤적을 설정합니다.또한 미생물 상태와 성별이 요인 간 상호 작용 없이 전체 전뇌 크기(GF 마우스에서 더 크고 암컷에서 더 크다)에 영향을 미친다는 점이 관찰되었습니다.

왜 이것이 중요한가요?

PVN은 스트레스 반응 축(HPA)을 시작하는 결절 구조이며, 자율신경 기능, 수분-염분 균형, 그리고 영양 조절에 관여합니다. 모체의 미생물총이 출생 전에 PVN의 뉴런 수를 "비틀어" 놓는다면, 이는 성장하는 "미생물총-뇌" 사슬에 직접적인 해부학적 연결 고리를 더하고, 초기 요인(영양, 항생제, 출산)이 이후 스트레스 저항성과 행동에 그토록 중요한 영향을 미치는 이유를 설명하는 데 도움이 됩니다. 이러한 결과는 미생물총이 주산기 뉴런 및 미세아교세포 사멸에 미치는 영향에 대한 기존 관찰 결과와 논리적으로 일치합니다.

이것이 증명하지 못하는 것(제한 사항)

• 이것은 쥐 모델입니다. 인간에게 이식할 때는 주의가 필요합니다.
• "세포 수"의 변화는 어떤 뉴런이 영향을 받는지(예: PVN의 CRH 뉴런) 또는 기능이 어떻게 변하는지(스트레스 호르몬, 행동)를 직접적으로 나타내지 않습니다.
• 메커니즘은 여전히 미해결 상태입니다. 이것이 미생물 대사산물(단쇄 지방산 등)인지, 면역 신호인지, 아니면 신경교세포와의 상호작용인지는 아직 불분명합니다. 표적 실험이 필요합니다. (검토된 문헌에서는 두 경로 모두를 시사합니다.)

다음은 무엇인가요?

• 미생물군 조작(선택적 대사산물 구출 포함) 후의 단일 세포 PVN 전사체와 HPA 축의 기능 분석.
• "민감도 창"이 자궁 내 기간과 출생 직후에 어느 정도 제한되는지 테스트합니다.
• 성인의 해부학적 변화와 행동 표현형(스트레스 반응성, 영양, 수면) 간의 관계 - 그리고 이러한 변화가 나중에 "고칠" 수 있는지 여부.

출처: Hormones and Behavior, 2025년 4월 21일 출판; 2025년 6월 인쇄 (Vol 172, Article 105742). 저자: YC Milligan 외, 조지아 주립대학교 신경과학연구소. https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2025.105742