오래된 약물, 새로운 면역 전략: 벤즈트로핀, 대식세포에 결핵 퇴치 '가르쳐'

과학자들은 파킨슨병 증상에 오랫동안 사용되어 온 약물인 벤즈트로핀에서 예상치 못한 항균 효과를 발견했습니다. 이 약물은 결핵균을 직접 죽이는 것이 아니라, 히스타민 H1 수용체를 통해 숙주의 대식세포를 재배열하여 결핵균이 세포 내에서 생존하기 어렵게 만듭니다. 에어로졸화된 결핵에 감염된 생쥐에서 벤즈트로핀을 경구 투여한 결과, 폐 내 세균 수가 최대 70% 감소했습니다. 살모넬라균 피부 농양 모델에서는 국소 주사를 통해 병변의 크기가 71% 감소하고 세균 수도 대수적으로 감소했습니다. 이 연구는 npj Antimicrobials and Resistance 에 게재되었습니다.

배경

WHO는 2023년에 약 820만 건의 신규 진단과 약 125만 건의 사망을 기록했습니다. 결핵은 다시 주요 감염병 사망 원인입니다. 약물 내성 결핵(MDR/RR-TB)은 특별한 문제입니다. 이 경우 치료 기간이 길고 독성이 강하며 종종 치료가 불가능합니다. 이러한 문제는 결핵균에만 작용하는 것이 아니라 숙주의 면역력을 강화하는 전략을 요구합니다.

• 결핵에 대한 숙주 지향 요법(HDT)이란 무엇일까요? 이는 숙주 세포를 표적으로 하는 표준 요법의 보완제입니다. 대식세포의 살균 기전을 강화하고, 자가포식/식포체의 산성화를 유발하며, 파괴적인 염증을 억제하고, 폐 조직 회복을 돕습니다. HDT의 장점은 내성 위험이 낮고 여러 경로에 동시에 영향을 미친다는 것입니다. 후보 약물로는 메트포르민, 스타틴, 이마티닙, 비타민 D, 비스테로이드성 항염증제(NSAID)가 있으며, 일부 약물은 이미 초기 임상 시험 단계에 있습니다.
• "전장"으로서의 대식세포. 결핵균은 대식세포 내부에 서식하며 식세포의 산성화, 활성산소(ROS) 반응, 그리고 리소좀과의 융합을 차단합니다. 이 세균은 숙주의 히스타민 경로를 이용한다는 증거가 있습니다. 대식세포의 H1 수용체(HRH1) 활성화는 NOX2 의존성 활성산소(ROS)를 억제하고 산성화를 늦춰 결핵균의 생존을 촉진합니다(GRK2–p38MAPK 신호 전달). 이는 HRH1 차단이 HDT의 논리적인 표적임을 의미합니다.
• 벤즈트로핀이 흥미로운 이유. 벤즈트로핀은 항콜린 및 항히스타민 작용을 가진 오래된 항파킨슨병 약물입니다. HRH1을 억제하는 효과가 있으며, 동시에 안전성 및 약동학 연구가 이미 진행되어 재분류 후보 물질로 활용될 수 있습니다. (이러한 특성은 약리학 참고문헌에 기술되어 있습니다.)
• 결핵에서 HDT(고용량 치료)의 성공 사례가 있을까요? 신호는 있지만, 전체적인 상황은 엇갈립니다. 예를 들어, 무작위 대조 시험(RCT)에서 메트포르민은 객담 살균을 촉진하지는 않았지만, 과도한 염증을 줄이고 X선 역학을 개선했습니다. 즉, 회복의 "질"에 영향을 미쳤습니다. 스타틴의 경우, 설득력 있는 전임상 증거(AMPK–mTOR–TFEB를 통한 자가포식)가 있지만, 임상적 증거는 아직 부족합니다. 이는 HDT가 항생제를 대체하는 것이 아니라, 치료 결과를 개선할 수 있는 보조제라는 현실적인 기대를 제시합니다.
• HDT에서 아직 해결되지 않은 부분이 있습니다. 용량 및 투여 방식(폐포 대식세포 내 농도가 충분한가), 장기 투여 시 안전성, 항결핵제와의 약물 상호작용, 그리고 적절한 평가변수(CFU뿐만 아니라 폐 기능 회복 및 결핵 후 손상 감소)에 대한 답이 필요합니다.
• 이 새로운 연구는 이 분야에 어떻게 기여할까요? HRH1 유도 고콜린성 전이(HDT)에 대한 기전적 및 생체 내 논거를 제시합니다. 대식세포에서 H1의 약리학적 억제가 식세포의 산성화를 촉진하고 결핵균의 증식을 제한하는 반면, 경구 투여 약물은 마우스 폐의 세균 수를 감소시킨다는 것을 보여줍니다. 이는 (1) 보조 벤즈트로핀/HRH1 선택적 유사체의 소규모 임상 시험, (2) 반응 바이오마커 탐색(단핵구에서 HRH1 축 활성, 식세포의 산성도), (3) 항콜린 효과를 고려한 부작용 프로파일의 신중한 평가로 이어질 수 있습니다.

그들은 정확히 무엇을 했나요?

• 결핵균 (Mtb) 에 감염된 대식세포를 대상으로 COVID Box(MMV) 라이브러리의 고처리량 스크리닝을 수행했습니다. "타겟에 도달한" 약물 중에는 여러 가지 알려진 약물이 있었는데, 그중 벤즈트로핀은 세포 내에서는 효과가 있었지만 배지에서는 결핵균(최대 100μM)에 효과가 없었기 때문에 두드러졌습니다. 즉, 숙주 특이적 치료제(HDT)로, 숙주 기전을 표적으로 합니다.
• 인간과 마우스 대식세포에서 벤즈트로핀 활성이 확인되었습니다. IC₅₀는 THP-1의 경우 약 15 μM, RAW264.7의 경우 4 μM이었습니다. 세포 내 역학 측면에서, 이 약물은 정균 작용을 했습니다. 즉, 결핵균의 증식을 억제했지만, 즉시 "제거"하지는 않았습니다.
• 결핵 마우스 모델(저용량 에어로졸 감염)에서 2주간의 벤즈트로핀(10~20mg/kg 경구 투여) 투여는 폐 CFU를 감소시켰습니다. 20mg/kg 투여 시 약 70% 감소를 보였는데, 이는 리팜핀 10mg/kg(약 80%)과 유사한 수준입니다. 간/비장에는 유의한 영향을 미치지 않았으며, 이 모델에서도 리팜핀과의 상승효과는 관찰되지 않았습니다.
• 살모넬라 티피무리 움 농양 모델에서 벤즈트로핀(5mg/kg)을 국소적으로 단 한 번 주사한 결과 병변 직경이 71% 감소하고 세균 부하가 약 1로그 감소했습니다. 질병의 임상적 징후도 감소했습니다.

이게 어떻게 작동하나요?

핵심은 벤즈트로핀이 대식세포의 히스타민 H1 수용체(HRH1)를 차단한다는 것입니다. 저자들의 데이터와 이전 연구에 따르면, 결핵에서 히스타민과 HRH1은 세포의 방어 기전을 약화시킵니다. HRH1이 억제되면(벤즈트로핀이나 고전적인 항히스타민제인 피릴아민으로, 또는 HRH1 CRISPR/siRNA 유전자를 비활성화하면), 결핵균을 가진 식세포는 더욱 산성화되고 결핵균의 생존율은 저하됩니다. 따라서 벤즈트로핀은 미생물을 직접 공격하는 것이 아니라 숙주를 통해 세포 내 결핵균의 성장을 간접적으로 감소시킵니다.

왜 이것이 중요한가요?

• 새로운 종류의 표적. HDT(숙주 표적) 접근법은 직접 항생제보다 내성을 덜 유발할 가능성이 있으며, 특히 다제내성 결핵의 경우 표준 요법을 향상시킬 수 있습니다.
• 재배치로 임상 시험에 도달하는 속도를 높일 수 있습니다. 벤즈트로핀은 1950년대부터 알려져 왔으며, 약동학 및 안전성 데이터가 있습니다. 생쥐 실험에서 경구 투여는 시험 용량에서 눈에 띄는 독성 없이 작용했습니다. 이는 추가 연구를 "권고"하는 근거가 됩니다. (추정된 인체 동등 용량은 일반적인 "파킨슨병" 용량보다 높을 수 있으며, 이는 아직 검증되지 않았습니다.)
• 결핵뿐만이 아닙니다. 농양에서 살모넬라균 에 대한 효과는 HRH1 조절이 다른 세포 내 세균 감염에도 도움이 될 수 있음을 시사합니다.

중요한 세부 사항 및 제한 사항

• 결핵균의 배지 배양에서 벤즈트로핀은 거의 활성이 없습니다(최대 100μM). 즉, 항생제 대체제는 아니지만 HDT와 같은 항생제 추가(또는 특수 임상 상황)에 적합한 후보입니다.
• 마우스 모델에서는 리팜피신과의 상승효과가 관찰되지 않았는데, 이는 용량, 투여 시기 또는 장기 특이성 때문일 가능성이 있습니다. 이는 다른 요법에서의 병용 요법의 이점을 배제하는 것은 아니지만, 별도의 임상시험 설계가 필요합니다.
• 환자에게 도달하기 위한 경로는 HRH1의 약리학을 통해 결정됩니다. 용량 의존성, 폐 조직 투과성, 부작용 프로파일을 규명하고, 중추신경계 투과성이 낮은 HRH1 선택적 벤즈트로핀 유사체(항콜린성/도파민성 효과 감소)를 개발하는 것이 필요합니다. 저자들은 이미 구조-활성 측면에서의 초기 개발 사례에 대해 기술한 바 있습니다.

다음은 무엇인가요?

• 1/2a상: 결핵 환자의 안전성 및 약력학(대식세포 활성화 바이오마커, 식세포 산도), 옵션 - 표준 치료에 대한 보조 요법.
• 반응 바이오마커: 단핵구/대식세포에서의 HRH1 발현/기능, 전사체 지문을 기반으로 한 세포 내 박테리아 부하 역학.
• 화학: 저자의 SAR 프롬프트를 기반으로 한 HRH1 선택적 벤즈트로핀 유도체 생성.

출처: Sahile HA 외. 파킨슨병 치료제인 벤즈트로핀은 결핵균에 대해 히스타민 수용체 1 의존성 숙주 지향성 항균 활성을 가지고 있습니다. npj Antimicrobials and Resistance, 2025년 8월 4일. doi.org/10.1038/s44259-025-00143-x