파킨슨병의 독성 단백질을 중화시키는 표적이 발견되었습니다.

UAB(바르셀로나 자치대학교)의 연구원들은 파킨슨병을 앓고 있는 사람들의 뇌에 축적되는 독성 아밀로이드 원섬유가 되는 것을 방지하기 위해 표적화할 수 있는 알파-시누클레인 단백질의 초기 집합체에서 부위를 확인했습니다.

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이 발견은 이러한 초기 응집체 또는 올리고머의 구조적 특성에 대한 이해를 심화시키는 연구에서 최근 Journal of the American Chemical Society에 게재되었습니다. 이를 비활성화하는 새로운 치료 전략 개발의 문이 열립니다.

이 연구는 IBB(생명공학 및 생명의학 연구소)와 생화학 및 분자생물학과의 과학자 Salvador Ventura, Jaime Santos, Jordi Pujols 및 Irantzu Palhares가 수행했습니다.

알파-시누클레인 응집은 파킨슨병과 기타 시누클레인병증의 특징적인 특징입니다. 이는 단백질이 자가 조립되어 결국 환자의 뇌에 축적되는 독성 아밀로이드 원섬유로 발전하는 올리고머를 형성하는 역동적인 과정입니다.

알파-시누클레인 올리고머는 질병의 발달과 진행에 중요한 역할을 하므로 특히 질병의 초기 단계에서 유망한 치료 및 진단 표적이 됩니다. 그러나 일시적이고 매우 역동적인 특성으로 인해 구조 연구가 제한되고 이를 차단하기 위한 치료법을 개발하기가 어렵습니다.

이전 연구에서 과학자들은 작은 분자인 박테리아 펩타이드 PSMα3가 올리고머에 결합하고 원섬유 전이를 차단하며 신경독성을 억제함으로써 알파-시누클레인 응집을 억제한다는 사실을 발견했습니다. 이 연구에서 그들은 올리고머에서 이러한 결합이 어디서, 어떻게, 언제 발생하는지 확인하여 파킨슨병 발병과 관련된 구조적 전환 과정의 핵심 영역을 식별했습니다.

"우리는 올리고머를 피브릴로 변환하는 데 필요한 서열 구조를 식별하여 올리고머를 표적으로 하는 분자 개발의 새로운 장을 열었습니다. 이 영역을 사용하여 PSMα3의 특성을 많이 모방하는 새로운 분자를 개발할 수 있습니다. IBB의 단백질 접힘 및 입체형 질병 연구 그룹 책임자이자 연구 코디네이터인 Ventura는 더 큰 친화력과 효능을 설명합니다.

구조적, 생물물리학적, 생화학적 분석을 결합하여 연구자들은 PSMα3가 올리고머를 원섬유로 전환하는 과정을 조절하는 알파-시누클레인(N-말단)의 한쪽 끝에 결합하여 작용한다는 사실을 발견했습니다. 결합되면 펩타이드는 단백질의 두 개의 작은 인접 영역인 P1과 P2를 덮는데, 이는 이러한 병리학적 전환에 중요한 것으로 나타났습니다.

"이 영역은 올리고머에서만 펩타이드에 의해 인식되기 때문에 이상적인 치료 표적입니다. 이를 통해 정상적인 뇌 기능에 필수적인 알파-시누클레인의 기능성 단량체 형태에 영향을 주지 않고 응집체를 표적으로 삼을 수 있습니다."라고 Ventura는 말합니다.

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이 연구는 또한 유전성 파킨슨병의 분자 메커니즘에 대한 이해를 높이는 데에도 영향을 미칩니다. 일반적으로 젊은 연령층의 사람들에게 영향을 미치는 이 형태는 가장 공격적인 형태의 질병 중 하나를 유발하는 G51D 돌연변이와 같은 알파-시누클레인의 P2 영역에 위치한 돌연변이와 관련이 있는 경우가 많습니다.

연구원들은 확인된 중요 영역의 G51D 돌연변이가 올리고머가 원섬유로 전환되는 속도를 늦추는 형태적 변동을 일으킨다는 사실을 보여주었습니다. 이러한 둔화로 인해 독성이 있고 수명이 긴 올리고머가 축적되고, 이를 분해하려는 분자 보호자에 의해 비효율적으로 처리됩니다.

"우리의 발견은 이러한 돌연변이 형태의 알파-시누클레인을 표적으로 삼을 수 있는 특정 펩타이드의 개발로 이어질 수 있으며, 따라서 유전성 파킨슨병으로 고통받는 사람들을 위한 맞춤형 치료법을 제공할 수 있습니다. 우리는 이미 개발을 위해 노력하고 있습니다. 이 분자는 "라고 Ventura는 말합니다.