폐쇄 루프 약물 전달 시스템으로 화학 요법을 개선할 수 있음

암 환자가 화학요법을 받을 때 대부분의 약물의 복용량은 환자의 체표면적을 기준으로 계산됩니다. 이 지표는 환자의 키와 몸무게를 대입한 방정식을 사용하여 추정됩니다. 이 방정식은 단 9명의 환자의 데이터를 기반으로 1916년에 공식화되었습니다.

이러한 단순한 투여 방식은 다른 요인을 고려하지 않으며 환자에게 약물을 너무 많이 또는 너무 적게 처방하게 될 수 있습니다. 결과적으로 일부 환자는 화학요법으로 인해 과도한 독성이나 효과 부족을 경험할 수 있습니다.

화학요법 투여의 정확성을 높이기 위해 MIT 엔지니어들은 각 환자에 맞게 투여량을 맞춤화할 수 있는 대체 접근 방식을 개발했습니다. 이 시스템은 환자 체내의 약물 양을 측정하고 이 데이터가 컨트롤러에 입력되어 그에 따라 주입 속도를 조정할 수 있습니다.

이 접근법은 체성분, 유전적 소인, 화학요법으로 인한 장기 독성, 다른 약물 및 식품과의 상호작용, 화학요법 약물을 분해하는 효소의 일주기 변동으로 인해 발생하는 약물 약동학의 차이를 보상하는 데 도움이 될 수 있다고 연구진은 말합니다.

"약물이 대사되는 방식에 대한 이해의 발전을 인식하고 맞춤형 투여를 단순화하기 위한 엔지니어링 도구를 적용함으로써 우리는 많은 약물의 안전성과 효과를 변화시키는 데 도움이 될 수 있다고 믿습니다."라고 MIT 기계 공학 조교수인 Giovanni Traverso는 말합니다. 병원의 위장병 전문의. 브리검 여성병원(Brigham and Women's Hospital)이자 해당 연구의 수석 저자입니다.

MIT 대학원생인 Louis DeRidder는 Med에 게재된 논문의 주 저자입니다.

지속적인 모니터링

이 연구에서 연구원들은 대장직장암5-플루오로우라실이라는 약물에 중점을 두었습니다. /style> 및 기타 유형의 암. 이 약물은 일반적으로 46시간에 걸쳐 투여되며 복용량은 환자의 키와 몸무게를 기준으로 체표면적을 추정하는 공식을 사용하여 결정됩니다.

그러나 이 접근법은 신체 내 약물 분포에 영향을 미칠 수 있는 신체 구성의 차이나 약물 대사에 영향을 미치는 유전적 변이를 설명하지 않습니다. 이러한 차이는 약물이 너무 많으면 해로운 부작용을 초래할 수 있습니다. 약물이 충분하지 않으면 예상대로 종양을 죽이지 못할 수도 있습니다.

"동일한 체표면적을 가진 사람들은 키와 몸무게, 근육량 또는 유전적 특성이 매우 다를 수 있지만, 이 방정식에 입력된 키와 몸무게가 동일한 체표면적을 제공하는 한 복용량은 동일합니다." Harvard-MIT 보건 과학 및 기술 프로그램의 의학 공학 및 의학 물리학 프로그램 박사 과정 지원자인 DeRidder는 말합니다.

언제든지 혈액 내 약물의 양을 변화시킬 수 있는 또 다른 요인은 5-플루오로우라실을 분해하는 DPD(디히드로피리미딘 탈수소효소)라는 효소의 일주기 변동입니다. 신체의 다른 많은 효소와 마찬가지로 DPD의 발현은 일주기 리듬에 의해 조절됩니다. 따라서 5-FU DPD의 분해는 일정하지 않고 하루 중 시간에 따라 달라집니다. 이러한 일주기 리듬으로 인해 주입 과정에서 환자 혈액 내 5-플루오로우라실 양이 10배 변동할 수 있습니다.

"화학 요법 복용량을 계산하기 위해 체표면적을 사용하면 두 사람이 5-플루오로우라실과 완전히 다른 독성을 가질 수 있다는 것을 알 수 있습니다. 한 환자는 최소한의 독성으로 치료 주기를 가질 수 있고 그 다음에는 끔찍한 독성으로 주기를 가질 수 있습니다. 이 방법에서 뭔가 변경되었습니다. 환자는 한 주기에서 다음 주기로 화학요법을 대사했습니다. 우리의 오래된 투약 방법은 이러한 변화를 포착하지 못하며 결과적으로 환자는 고통을 겪습니다."라고 Dana-Farber 암 연구소의 임상 종양학자이자 논문의 저자인 Douglas Rubinson은 말합니다.

화학요법 약동학의 가변성을 보상하기 위한 한 가지 방법은 치료 약물 모니터링이라는 전략으로, 이 전략에서는 환자가 한 치료 주기가 끝날 때 혈액 샘플을 제공합니다. 이 샘플에서 약물 농도를 분석한 후 필요한 경우 다음 주기 시작 시(5-플루오로우라실의 경우 일반적으로 2주 후) 복용량을 조정할 수 있습니다.

이 접근법은 환자에게 더 나은 결과를 제공하는 것으로 나타났지만 5-플루오로우라실과 같은 화학요법에는 널리 사용되지 않았습니다.

MIT 연구자들은 유사한 유형의 모니터링을 개발하고 싶었지만 실시간으로 약물 복용량을 개인화하여 환자에게 더 나은 결과를 제공할 수 있는 자동화된 방식을 원했습니다.

폐쇄 루프 시스템에서는 약물 농도를 지속적으로 모니터링할 수 있으며 이 정보를 사용하여 화학요법 약물 주입 속도를 자동으로 조정하여 목표 범위 내에서 용량을 유지합니다.

이 폐쇄 루프 시스템을 사용하면 약물 대사 효소 수준 변화의 일주기 리듬은 물론 화학요법으로 인한 장기 독성과 같은 마지막 치료 이후 환자의 약동학 변화를 고려하여 약물 투여량을 개인화할 수 있습니다.

화학요법 투여를 더욱 정확하게 하기 위해 MIT 엔지니어들은 몇 시간 동안 주입하는 동안 환자 체내의 약물 양을 지속적으로 측정하는 방법을 개발했습니다. 이는 신체 구성, 유전학, 약물 독성 및 일주기 변동으로 인한 차이를 보상하는 데 도움이 됩니다. 출처: 연구진 제공.

CLAUDIA(Closed-Loop AUTOMated Drug Infusion RegulAtor)라고 알려진 연구진이 개발한 새로운 시스템은 각 단계마다 시중에서 판매되는 장비를 사용합니다. 혈액 샘플은 5분마다 채취되어 분석을 위해 신속하게 준비됩니다. 혈중 5-플루오로우라실 농도를 측정하여 목표 범위와 비교합니다.

목표 농도와 측정 농도의 차이가 제어 알고리즘에 입력되고, 필요한 경우 약물이 효과적이고 무독성인 농도 범위 내에서 용량을 유지하기 위해 주입 속도를 조정합니다.

“우리는 약물 농도를 지속적으로 측정하고 이에 따라 주입 속도를 조정하여 치료 범위 내에서 약물 농도를 유지할 수 있는 시스템을 개발했습니다.”라고 DeRidder는 말합니다.

빠른 조정

동물 실험에서 연구원들은 클라우디아를 사용했을 때 체내 순환하는 약물의 양을 약 45%의 시간 동안 목표 범위 내로 유지할 수 있음을 발견했습니다.

CLAUDIA 없이 화학요법을 받은 동물의 약물 수준은 평균 13%만 목표 범위에 머물렀습니다. 본 연구에서 연구자들은 약물 수준의 효과를 테스트하지는 않았지만, 목표 창 내에서 농도를 유지하면 더 나은 결과를 얻고 독성이 줄어드는 것으로 여겨집니다.

클라우디아는 DPD 효소를 억제하는 약물을 투여하더라도 5-플루오로우라실의 투여량을 목표 범위로 유지할 수 있었습니다. 지속적인 모니터링과 조정 없이 이 억제제로 치료받은 동물에서는 5-플루오로우라실 수치가 최대 8배까지 증가했습니다.

이 시연을 위해 연구원들은 기성 장비를 사용하여 프로세스의 각 단계를 수동으로 수행했지만 이제는 사람의 개입 없이 모니터링과 용량 조정을 수행할 수 있도록 각 단계를 자동화할 계획입니다.

약물 농도를 측정하기 위해 연구원들은 거의 모든 유형의 약물을 검출하는 데 사용할 수 있는 기술인 고성능 액체 크로마토그래피 질량 분석법(HPLC-MS)을 사용했습니다.

“우리는 적합한 약동학적 특성을 갖고 HPLC-MS로 검출할 수 있는 모든 약물에 CLAUDIA를 사용하여 다양한 약물에 대한 맞춤형 투여가 가능해지는 미래를 구상하고 있습니다.”라고 DeRidder는 말합니다.