폐쇄 루프 약물 전달 시스템은 화학 요법 전달을 개선할 수 있습니다.

암 환자가 항암 화학요법을 받을 때, 대부분의 약물 용량은 환자의 체표면적을 기준으로 계산됩니다. 이는 환자의 키와 몸무게를 고려한 공식을 사용하여 추정됩니다. 이 공식은 1916년에 단 9명의 환자 데이터를 기반으로 공식화되었습니다.

이러한 단순화된 투여량 방식은 다른 요인들을 고려하지 않아 환자에게 약물이 과다 투여되거나 너무 적게 투여될 수 있습니다. 결과적으로 일부 환자는 투여받는 화학요법 으로 인해 불필요한 독성이나 불충분한 효과를 경험할 수 있습니다.

화학요법 투여량의 정확성을 높이기 위해 MIT 엔지니어들은 각 환자에 맞게 투여량을 조절할 수 있는 대안적인 접근법을 개발했습니다. 이 시스템은 환자 체내 약물량을 측정하고, 이 데이터를 컨트롤러에 입력하여 주입 속도를 조절합니다.

연구진은 이러한 접근 방식이 체성분, 유전적 소인, 항암 화학요법으로 인한 장기 독성, 다른 약물과 음식과의 상호작용, 항암 화학요법 약물을 분해하는 효소의 일주기 변화로 인해 발생하는 약물 약물동태학의 차이를 보상하는 데 도움이 될 수 있다고 말했습니다.

MIT 기계공학과 조교수이자 브리검 여성병원 위장병내과 전문의이며, 이 연구의 수석 저자인 조반니 트라베르소는 "약물이 어떻게 대사되는지에 대한 이해가 진전되었고, 개인별 복용량을 간소화하기 위해 엔지니어링 도구를 적용함으로써 많은 약물의 안전성과 효과를 혁신하는 데 도움이 될 수 있다고 믿습니다."라고 말했습니다.

MIT 대학원생인 루이스 드리더는 저널 Med 에 게재된 논문의 주저자입니다.

지속적인 모니터링

이 연구에서 연구진은 대장암을 비롯한 여러 암 치료에 사용되는 5-플루오로우라실 이라는 약물에 초점을 맞췄습니다. 이 약물은 일반적으로 46시간 동안 투여되며, 용량은 환자의 키와 몸무게를 기반으로 한 공식을 사용하여 결정됩니다. 이 공식은 체표면적을 추정하는 데 사용됩니다.

그러나 이러한 접근법은 약물이 체내에서 분포되는 방식에 영향을 미칠 수 있는 체성분의 차이 또는 약물 대사에 영향을 미치는 유전적 변이를 고려하지 않습니다. 이러한 차이는 약물을 과다 투여할 경우 유해한 부작용으로 이어질 수 있습니다. 약물이 충분히 투여되지 않으면 예상대로 종양을 사멸시키지 못할 수 있습니다.

"같은 체표면적을 가진 사람들이라도 키와 몸무게, 근육량, 유전적 특성이 크게 다를 수 있지만, 키와 몸무게를 방정식에 대입해서 체표면적이 같다면 복용량은 동일합니다."라고 하버드-MIT 건강 과학 및 기술 프로그램의 의료 공학 및 의료 물리학 프로그램에서 박사 과정을 밟고 있는 드리더는 말합니다.

특정 시점의 혈중 약물량을 변화시킬 수 있는 또 다른 요인은 5-플루오로우라실을 분해하는 디하이드로피리미딘 탈수소효소(DPD)라는 효소의 일주기 변화입니다. DPD는 체내 다른 여러 효소와 마찬가지로 일주기 리듬에 의해 조절됩니다. 따라서 DPD에 의한 5-FU의 분해는 일정하지 않고 하루 중 시간에 따라 달라집니다. 이러한 일주기 리듬은 주입 중 환자의 혈중 5-FU 양을 10배까지 변화시킬 수 있습니다.

"체표면적을 사용하여 화학요법 용량을 계산함으로써, 두 사람이 5-플루오로우라실에 대해 매우 다른 독성을 보일 수 있다는 것을 알게 되었습니다. 한 환자는 최소한의 독성을 보이는 치료 주기를 거치다가도, 다른 환자는 심각한 독성을 보이는 치료 주기를 거칠 수 있습니다. 환자가 화학요법을 한 주기에서 다음 주기로 대사하는 방식에 변화가 생긴 것입니다. 우리의 구식 용량 방법은 이러한 변화를 반영하지 못하며, 결과적으로 환자들이 고통을 겪게 됩니다."라고 다나-파버 암 연구소의 임상 종양학자이자 이 논문의 저자인 더글러스 루빈슨은 말합니다.

화학요법의 약동학 변동성을 보상하는 한 가지 방법은 치료적 약물 모니터링(therapeutic drug monitoring)이라는 전략입니다. 이 전략은 환자가 한 치료 주기가 끝날 때 혈액 샘플을 채취하는 것입니다. 이 샘플의 약물 농도를 분석한 후, 필요한 경우 다음 주기(5-플루오로우라실의 경우 일반적으로 2주) 시작 시 용량을 조정할 수 있습니다.

이러한 접근 방식은 환자에게 더 나은 결과를 가져오는 것으로 나타났지만 5-플루오로우라실과 같은 항암 화학 요법에는 널리 사용되지 않았습니다.

MIT 연구진은 비슷한 유형의 모니터링을 개발하고자 했지만, 약물 복용량을 실시간으로 개인화할 수 있는 자동화된 방식으로 개발하고자 했습니다. 이를 통해 환자에게 더 나은 결과를 제공할 수 있을 것입니다.

폐쇄 루프 시스템에서는 약물 농도를 지속적으로 모니터링할 수 있으며, 이 정보를 사용하여 항암제 주입 속도를 자동으로 조절하여 복용량을 목표 범위 내로 유지합니다.

이 폐쇄 루프 시스템을 사용하면 약물 대사 효소 수치의 일주기 리듬은 물론 화학 요법으로 인한 장기 독성과 같은 마지막 치료 이후 환자의 약물동태학의 변화를 고려하여 약물 투여량을 개인화할 수 있습니다.

화학요법 투여량을 더욱 정확하게 하기 위해 MIT 엔지니어들은 수시간 동안 주입하는 동안 환자 체내 약물량을 지속적으로 측정하는 방법을 개발했습니다. 이는 체성분, 유전적 요인, 약물 독성, 그리고 일주기 변동으로 인한 차이를 보완하는 데 도움이 될 것입니다. 출처: 연구진 제공.

연구진이 개발한 새로운 시스템인 CLAUDIA(Closed-Loop AUtomated Drug Infusion regulAtor)는 각 단계에 시중에서 판매되는 장비를 사용합니다. 5분마다 혈액 샘플을 채취하여 신속하게 분석 준비를 합니다. 혈중 5-플루오로우라실 농도를 측정하여 목표 농도와 비교합니다.

목표 농도와 측정 농도의 차이가 제어 알고리즘에 입력되고, 이 알고리즘은 약물이 효과적이고 독성이 없는 농도 범위 내에서 복용량을 유지하기 위해 필요에 따라 주입 속도를 조정합니다.

"우리는 약물 농도를 지속적으로 측정하고 그에 따라 주입 속도를 조절하여 약물 농도를 치료 창 내에 유지할 수 있는 시스템을 개발했습니다."라고 DeRidder는 말합니다.

빠른 조정

동물 실험에서 연구진은 CLAUDIA를 사용하면 체내 순환 약물의 양을 약 45%의 시간 동안 목표 범위 내로 유지할 수 있다는 것을 발견했습니다.

클라우디아 없이 화학요법을 받은 동물의 약물 농도는 평균 13%의 시간 동안만 목표 범위 내에 머물렀습니다. 연구진은 이 연구에서 약물 농도의 효과를 검증하지 않았지만, 목표 범위 내에서 농도를 유지하는 것이 더 나은 결과와 더 적은 독성을 가져올 것으로 생각됩니다.

클라우디아는 DPD 효소를 억제하는 약물을 투여했을 때에도 5-플루오로우라실 용량을 목표 범위 내로 유지할 수 있었습니다. 지속적인 모니터링 및 조절 없이 이 억제제를 투여받은 동물에서 5-플루오로우라실 수치는 최대 8배까지 증가했습니다.

이번 시연에서 연구진은 기성 장비를 이용해 각 단계를 수동으로 수행했지만, 이제는 인간의 개입 없이 모니터링과 복용량 조절이 가능하도록 각 단계를 자동화할 계획입니다.

연구진은 약물 농도를 측정하기 위해 고성능 액체 크로마토그래피-질량 분석법(HPLC-MS)을 사용했습니다. 이 기술은 거의 모든 유형의 약물을 검출하는 데 적용할 수 있습니다.

DeRidder는 "우리는 적절한 약동학적 특성을 가지고 HPLC-MS로 검출 가능한 모든 약물에 CLAUDIA를 사용할 수 있는 미래를 예상합니다. 이를 통해 다양한 약물에 대한 개인화된 복용량이 가능해질 것입니다."라고 말했습니다.