새로운 연구에 따르면 높은 중성지방 수치와 대동맥류 발생 및 파열의 연관성이 밝혀졌습니다.

Circulation 에 게재된 한 논문은 인간 유전학과 실험 모델을 결합하여 간단한 결론에 도달했습니다. 고중성지방혈증은 심혈관 질환의 "동반자"일 뿐만 아니라 복부 대동맥류(AAA)의 주요 원인입니다. 마우스 모델에서 매우 높은 중성지방(TG)은 동맥류 성장, 박리, 심지어 파열까지 가속화하는 반면, 중성지방(ASO에서 ANGPTL3까지)을 낮추면 진행이 느려졌습니다. 그 기전은 지방산(팔미트산)이 대동맥 벽의 엘라스틴과 콜라겐을 "가교"하는 효소인 리실 산화효소(LOX)의 성숙을 "파괴"한다는 것입니다. 정상적인 LOX가 없으면 조직이 느슨해지고 취약해집니다. 인간에서 멘델 무작위 배정은 중성지방이 풍부한 지단백질과 복부 대동맥류 위험 사이의 인과 관계를 확인했습니다.

연구 배경

복부 대동맥류( AAA)가 해결되지 않은 임상 문제인 이유
복부 대동맥류(AAA)는 파열 시 높은 사망률을 보이는 "침묵의" 질환으로, 성장을 확실하게 늦추는 효과적인 약물은 없습니다. 현재 전략은 위험군에서는 초음파 검사를 시행하고, 직경 한계치에 도달하면 수술을 시행하는 것입니다. USPSTF 권고 사항: 흡연 경험이 있는 65~75세 남성의 경우 단일 검사, 위험 요인이 없는 여성은 권장하지 않습니다.

이전에 시도했던 것과 그 방법이 효과가 없었던 이유
여러 가지 "항분해" 접근 방식(예: 매트릭스 메탈로프로티네이스 억제제로서의 독시사이클린)은 RCT에서 소규모 AAA의 성장을 늦추는 데 실패하여 간단한 항염증/항매트릭스 치료에 대한 기대가 낮아졌습니다.

지질의 역할: 중성지방(TG)이 풍부한 입자로 초점이 이동
LDL-C가 관상동맥 심장 질환의 핵심 요인으로 남아 있는 반면, AAA의 경우 점점 더 많은 데이터가 중성지방이 풍부한 지단백질(TRL, 잔여물)을 시사하고 있습니다. 최근의 문헌 고찰과 유전 연구(멘델 무작위 배정 포함)는 중성지방/TRL 수치 상승과 AAA 위험 사이의 인과 관계를 뒷받침합니다. Circulation (2025)에 게재된 새로운 논문은 자기공명영상(MR) 분석과 실험을 결합하여 동일한 결론을 도출했습니다.

혈관벽 역학: "미묘한"
부분 대동맥의 강도는 콜라겐과 엘라스틴의 "가교 결합"에 의해 결정되는데, 이는 리실 산화효소(LOX)가 담당합니다. LOX 계열은 세포외 기질을 안정화시키는데, LOX가 부족하거나 억제되면 대동맥이 느슨해지고 팽창하기 쉽습니다. 이는 문헌 고찰과 실험 모델을 통해 모두 확인되었습니다.

ANGPTL3가 매력적인 표적인 이유
ANGPTL3는 지단백질 리파아제를 억제합니다. 이 억제는 중성지방(TG)(및 부분적으로 다른 지질)을 극적으로 감소시킵니다. 이미 승인된 항 ANGPTL3 약물(에비나쿠맙)이 있으며, RNA 접근법이 개발되고 있습니다. 즉, "중성지방 감소 → AAA 억제" 가설을 임상적으로 검증할 수 있는 "도구"가 존재합니다.

맥락 요약:
이 분야는 "보편적인" 항염증 개념에서 지질-기질 축으로 전환되고 있습니다. TRL/TG → 기질 성숙 및 "가교 결합"(LOX 경유 포함) 방해 → 대동맥 벽 약화 → 대동맥판막의 성장/파열. 이러한 배경에서, Circulation 에 게재된 연구는 유전학을 이용한 인과관계를 논리적으로 검증하고, TG 교정이 진행을 늦출 수 있음을 모델을 통해 보여줍니다. 이는 역학과 기전 사이의 연결 고리로서, 임상 시험 시작에 부족했던 부분입니다.

그들은 정확히 무엇을 했나요?

• 인간(유전학): 게놈, 단백체, 대사체 데이터를 결합한 멘델의 무작위성을 적용하여 인과적 신호를 얻었습니다. TG가 풍부한 지단백질과 TG 대사와 관련된 단백질/대사산물이 많을수록 AAA의 위험이 높아집니다.
• 기전(세포/조직): TG와 팔미트산 수치 상승은 LOX 성숙을 저해하고 활성을 감소시키는 것으로 나타났습니다. → 대동맥 벽은 "가교 결합"을 잃고, 더 쉽게 팽창하고 찢어집니다. 대동맥 내 LOX의 국소적 과발현은 고중성지방혈증의 "해로움"을 제거했습니다.
• 마우스(AAA 모델):
  • Lpl 결핍(극심한 고트리글리세리드혈증)의 경우 앙지오텐신 II 모델에서 대부분의 동물이 대동맥 파열로 사망했습니다.
  • Apoa5-/- (적당히 높은 TG) - AAA의 가속된 성장
  • 인간 APOC3에 대한 형질전환(매우 높은 TG) - 박리 및 파열.
• 치료적 개념 증명: ANGPTL3에 대한 안티센스 올리고뉴클레오티드는 TG를 극적으로 감소시키고, APOC3 형질전환 마우스와 Apoe-/-에서 AAA 진행을 억제했습니다.

왜 이것이 중요한가요?

복부 대동맥류는 조용 하고 치명적인 질환입니다. 파열은 종종 사망으로 이어지며, AAA의 성장을 늦추는 효과적인 약물은 사실상 없습니다(관찰/선별 및 역치에 도달했을 때의 수술이 기본입니다). 이 새로운 연구는 최초로 엄격하고 다중선형적(유전학 → 기전 → 모델)으로 중성지방이 풍부한 지단백질이 발병 기전의 핵심 연결 고리이며, 이의 표적 감소가 AAA에 대한 약물 전략이 될 수 있음을 보여줍니다.

주의해야 할 세부 사항

• LOX는 대동맥 벽의 "약점"입니다. 라이실 산화효소는 엘라스틴과 콜라겐 섬유를 "가교 결합"합니다. 저자들은 팔미트산이 LOX 성숙을 방해하며, 이는 지방 대사에서 대동맥의 기계적 강도로 이어지는 직접적인 연결 고리임을 보였습니다. 동맥류 부위에서 LOX를 인위적으로 증가시켰을 때, 높은 중성지방(TG)에도 불구하고 항동맥류 효과가 나타났습니다.
• "역증거": TG(ANGPTL3-ASO)의 약리학적 감소는 두 가지 독립적인 모델에서 AAA를 억제하여 임상적 타당성을 강화했습니다.

이것은 (잠재적으로) 병원에 어떤 의미를 갖나요?

• 새로운 표적 - 중성지방 풍부 지단백질. 최근 몇 년간의 연구는 AAA의 초점을 "순수 LDL"에서 염증 및 기질 리모델링으로 전환했습니다. 여기에서 LOX를 통한 명확한 기전을 가진 강력한 중성지방 연결 고리가 추가되었습니다. 이는 ANGPTL3 억제부터 중성지방 대사를 교정하는 다른 경로에 이르기까지 중성지방 저하제의 예방/치료적 시험의 가능성을 열어줍니다.
• 생물학적 지표와 위험 계층화: 전향적 코호트에서 연관성이 확인되면 TG와 TG가 풍부한 입자 수치가 위험 평가 알고리즘에 포함될 수 있으며, 소규모/중규모 AAA 환자를 보다 면밀히 감시하기 위한 선택이 이루어질 수 있습니다.

중요한 면책 조항

• 생쥐는 인간과 다릅니다: ANGPTL3-ASO 치료 효과와 LOX 복구가 전임상 모델에서 확인되었습니다. 아직 임상 데이터는 없습니다. TG 감소가 인간에서 AAA 성장을 둔화시키는지 여부를 검증하기 위한 무작위 대조군 연구가 필요합니다.
• MR - 인과관계에 대한 내용이지만 "평균적으로"입니다. 멘델 무작위 배정은 교란 요인을 줄이지만, 평생 유전적으로 결정되는 TG 증가를 의미하며 특정 환자의 단기적인 변동을 의미하지 않습니다. 약물 중재로 전환하려면 독립적인 검사가 필요합니다.

맥락: 이 발견이 의미 있는 이유

그림은 다음과 같습니다. 중성지방(TG)이 풍부한 지단백질 → 지방산(팔미트산) → LOX 결함 → 약한 대동맥 벽 → 대동맥판막 성장/파열. 이전에는 중성지방이 염증, 기질 분해, 평활근 기능 장애와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 이 새로운 연구는 지질 성분을 이러한 과정의 핵심에 위치시키며, 검증된 중재 "버튼"(중성지방 감소)을 제공합니다.

출처: Liu Y. 외. Circulation (출판 전, 2025년 8월 5일): “고중성지방혈증은 복부 대동맥류 발생 및 파열의 주요 원인: 유전적 및 실험적 모델을 통한 통찰.” https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.0747