선천성 면역 활성화: 확인된 메커니즘의 중요한 부분

LMU의 연구자들은 우리 몸을 바이러스로부터 보호하는 데 중요한 역할을 하는 선천 면역 수용체인 톨유사수용체 7(TLR7)을 중심으로 다양한 효소의 복잡한 상호작용을 밝혀냈습니다.

우리 면역 체계의 수지상 세포에 위치한 톨유사수용체 7(TLR7)은 바이러스에 대한 우리의 자연 방어에 중요한 역할을 합니다. TLR7은 단일 가닥 바이러스 및 기타 외부 RNA를 인식하고 염증 매개체의 분비를 활성화합니다. 이 수용체의 기능 장애는 자가면역 질환에서도 중요한 역할을 하므로, TLR7 활성화 기전을 이해하고, 이상적으로는 조절하는 것이 더욱 중요합니다.

뮌헨 유전학 센터와 루이지애나 대학교 생화학과의 바이트 호르눙 교수와 마를렌 베루티가 이끄는 연구진은 복잡한 활성화 메커니즘을 더욱 깊이 파고들 수 있었습니다. 복잡한 RNA 분자는 수용체가 인식할 수 있도록 절단되어야 한다는 것은 이전 연구를 통해 알려져 있었습니다.

세포 생물학부터 저온전자현미경까지 다양한 기술을 활용하여 LMU 연구진은 단일 가닥 외래 RNA가 어떻게 처리되어 TLR7을 감지하는지 밝혀냈습니다. 이 연구는 Immunity 저널 에 게재되었습니다.

수많은 효소가 이물질 RNA 인식에 관여합니다.

진화 과정에서 면역 체계는 유전 물질을 통해 병원체를 인식하는 데 특화되어 왔습니다. 예를 들어, 선천 면역 수용체인 TLR7은 바이러스 RNA에 의해 자극됩니다. 바이러스 RNA는 TLR7의 리간드로 인식되기에는 너무 큰 분자의 긴 가닥으로 생각할 수 있습니다. 바로 이 지점에서 뉴클레아제가 등장하는데, 뉴클레아제는 "RNA 가닥"을 작은 조각으로 자르는 분자 절단 도구입니다.

엔도뉴클레아제는 RNA 분자를 가위처럼 가운데로 자르는 반면, 엑소뉴클레아제는 가닥을 한쪽 끝에서 다른 쪽 끝까지 자릅니다. 이 과정을 통해 서로 다른 RNA 조각들이 생성되고, 이 조각들은 TLR7 수용체의 두 개의 서로 다른 포켓에 결합할 수 있습니다. 수용체의 두 결합 포켓이 모두 이 RNA 조각들로 채워질 때만, 신호 전달 연쇄 반응이 시작되어 세포를 활성화시키고 경보 상태를 유발합니다.

그래픽 이미지. 출처: Immunity (2024). DOI: 10.1016/j.immuni.2024.04.010

연구진은 TLR7 RNA 인식에 엔도뉴클레아제 RNase T2의 활성이 필요하며, 이 효소가 엑소뉴클레아제 PLD3와 PLD4(포스포리파아제 D3와 D4)와 함께 작용한다는 것을 발견했습니다. 호르눙은 "이 효소들이 RNA를 분해할 수 있다는 것은 알려져 있었지만," "이제 이 효소들이 TLR7과 상호작용하여 활성화한다는 것을 증명했습니다."라고 말했습니다.

면역 체계의 균형

연구진은 또한 PLD 엑소뉴클레아제가 면역 세포에서 이중 역할을 한다는 것을 발견했습니다. TLR7의 경우 염증 촉진 효과를 나타내는 반면, 다른 TLR 수용체인 TLR9의 경우 항염증 효과를 나타냅니다. 베루티는 "PLD 엑소뉴클레아제의 이러한 이중 역할은 적절한 면역 반응을 조절하는 데 있어 정교하게 조율된 균형을 시사합니다."라고 설명합니다.

"이러한 효소에 의한 염증의 동시 자극과 억제는 시스템 기능 장애를 예방하는 중요한 보호 기전으로 작용할 수 있습니다." 이 신호 전달 경로에서 다른 효소들이 어떤 역할을 하는지, 그리고 관련 분자들이 치료의 표적 구조로 적합한지 여부는 추가 연구의 주제가 될 것입니다.