신체가 강력한 항암제를 우회하는 방법을 배우는 방법

DNA 복제 과정에서 DNA에 삽입되어 복제를 중단시키는 약물(예: 알로부딘)이 있습니다. 사슬이 끊어지면 세포가 정상적으로 분열할 수 없게 되는데, 이는 바이러스와 암 치료에 효과적입니다. 하지만 일부 세포는 살아남습니다. Nucleic Acids Research 에 게재된 새로운 논문은 FEN1 효소가 "잔해를 치우는" 데 도움을 주는 반면, 53BP1 단백질은 때때로 테이프로 모든 것을 막아 복구를 방해하는 방식을 설명합니다. 이 두 가지의 균형이 세포가 파괴될지 아니면 빠져나올지를 결정합니다.

배경

어떤 종류의 약이 필요하며, 왜 필요한가요? DNA 복제 과정에서 DNA에 삽입되어 "정지"를 걸어 사슬이 끊어지고 세포 분열이 불가능하게 하는 약물들이 있습니다. 이는 바이러스와 일부 종양 치료에 효과적입니다. 알로부딘이 그 예입니다.

문제는 어디에 있는 걸까? 두 가지 문제가 동시에 발생하고 있다.

1. 일부 정상 세포는 부작용을 겪습니다.
2. 일부 암세포는 이러한 약물에 살아남는 법을 배우게 되며, 약물의 효능이 떨어집니다. 왜 이런 일이 일어나는지는 아직 완전히 밝혀지지 않았습니다.

DNA가 일반적으로 복제되는 방식입니다. 도로를 놓는다고 상상해 보세요. 한 가닥은 연속적인 띠 모양으로(선도 가닥) 흐르고, 다른 가닥은 짧은 조각으로(지연 가닥) 흐릅니다. 이 조각들, 즉 "오카자키 단편"은 조심스럽게 잘라서 붙여야 합니다. 이 작업은 일종의 "가장자리 다듬기" 효소인 FEN1에 의해 수행됩니다. 이 효소가 없으면 이음새가 비뚤어지고 끊어집니다.

누가 경보를 울리는가? 단백질 53BP1은 DNA의 "긴급 서비스"입니다. 어딘가에 손상이 생기면 즉시 그곳으로 달려가 경고 "테이프"를 설치하고 복구 신호를 보냅니다. 적당히 하면 좋지만, "테이프"가 너무 많으면 작업이 중단되어 더 이상 진행될 수 없습니다.

이 연구 이전에는 불분명했던 점

• 왜 지연 사슬(조각조각으로 조립됨)은 "임신중절" 약물에 노출되었을 때 그토록 취약할까요?
• FEN1이 사슬에 그러한 약물이 포함되어 있더라도 세포가 "정화"하고 이동하는 데 도움이 될 수 있습니까?
• 그리고 과도한 53BP1이 이 과정을 방해하여 정상적인 경계 보안을 교통 체증으로 만들지 않습니까?

저자는 왜 이 작업을 맡았나요?

간단한 아이디어를 시험해 보겠습니다. FEN1 ↔ 53BP1의 균형이 세포가 DNA에 가해진 충격에서 살아남을지 여부를 결정합니다. FEN1이 DNA 조각을 잘라내고 붙이는 데 성공하고, 53BP1이 "막힘"에 만족하지 못하면 세포는 복제를 계속하여 생존합니다. 그렇지 않으면 손상이 심해져 세포는 사멸합니다.

이것이 왜 중요한가요?

세포를 "단편적" 약물로부터 누가 어떻게 구하는지 이해하면 다음이 가능합니다.

• 조합을 선택합니다(종양이 너무 "영리하게 수리"된 경우 효과를 강화합니다).
• 바이오마커 검색(FEN1 수준/53BP1 행동에 기반한 반응 및 부작용 예측)
• 치료를 더 정확하고 안전하게 만듭니다.

간단한 은유

DNA 복제는 새로운 도로를 포장하는 것과 같다고 생각해 보세요.

• 알로부딘은 아스팔트 위에 놓인 벽돌과 같습니다. 롤러가 벽돌 위를 굴러가면 더 이상 올라갈 수 없고, 표면이 깨집니다.
• FEN1은 청소 작업자들로 구성된 팀입니다. 이들은 불필요한 "플랩"을 잘라내고 가장자리를 준비하여 도로 작업자가 마침내 아스팔트를 고르게 포장할 수 있도록 합니다.
• 53BP1 - 배리어 테이프를 사용한 응급 서비스: 문제를 발견하면 "아무도 건드리지 못하도록" 테이프를 붙입니다. 이 방법이 유용할 때도 있지만, 테이프가 너무 많으면 수리가 완전히 중단됩니다.

과학자들이 보여준 것

• FEN1이 차단되자 세포는 알로부딘에 과민 반응을 보였습니다. DNA 손상이 심각해지고, 복제 속도가 느려졌으며, 생존율도 떨어졌습니다. "청소팀" 없이는 잔해를 제거할 수 없습니다.
• 동일한 세포에서 53BP1도 제거하면 상황이 부분적으로 정상화됩니다. 즉, "테이프"가 제거되고 수리공이 다시 작업할 수 있으며 세포가 약물을 더 잘 견뎌냅니다.
• 가장 큰 문제는 DNA가 덩어리로 복제되는 부분(소위 "오카자키 단편")에서 발생합니다. 이 부분에서는 빠른 트리밍과 "접착"이 특히 중요한데, 이는 FEN1의 역할입니다. 53BP1이 너무 많으면 이 과정을 방해합니다.

생물학에서 일상생활로 옮겨보면, FEN1은 "벽돌"(알로부딘)이 발견되더라도 캔버스를 "청소"하고 수리하는 데 도움이 됩니다. 53BP1은 적당한 범위 내에서 경계를 보호하는 역할을 하지만, 과도하면 교통 체증으로 이어집니다.

의사와 약리학자가 이것을 알아야 하는 이유는 무엇입니까?

• 약물 조합. 종양이 "단편적" 약물을 내성하게 된다면, FEN1을 희생시키면서까지 내성을 갖게 될 수 있습니다. 그렇다면 이중고를 감수해야 할 것입니다. DNA를 조각내고 세척 과정을 방해하는 것(FEN1 표적)입니다. 이는 아직 연구 단계이지만, 이미 명확한 메커니즘이 제시되었습니다.
• 누가 혜택을 받고 누가 혜택을 받지 못하는가. FEN1 수치와 53BP1 행동은 바이오마커로 간주될 수 있습니다. 이는 반응과 부작용을 더 잘 예측할 수 있기 때문입니다.
• 안전성: FEN1 ↔ 53BP1 경로를 이해하면 이론적으로 복용량과 일정을 조절하여 건강한 세포에 대한 독성을 줄일 수 있습니다.

과대평가하지 않는 것이 중요합니다

이는 임상 시험이 아닌 세포 모델이었습니다. 우리는 그 기전을 이해하지만, 환자에게 가장 효과적이고 안전하게 개입하는 방법은 아직 알지 못합니다. 인체 조직 및 동종 계열의 다른 약물을 대상으로 한 연구가 필요합니다.

결론

DNA를 파괴하는 약물은 강력한 도구입니다. 하지만 결과는 사고 후 복구 과정에 따라 결정됩니다. FEN1 "청소부"가 대처하고 "긴급 테이프"인 53BP1이 복구를 방해하지 않는다면 세포는 손상을 견뎌낼 것입니다. 그렇지 않으면 세포가 파괴됩니다. 두 단백질 간의 이러한 상호작용을 이해함으로써 과학자들은 항암 효과를 강화하고 동시에 손상을 줄이는 방법에 대한 새로운 아이디어를 얻게 됩니다.