"숨겨진 항생제": 흔한 곰팡이에서 발견되는 새로운 종류의 항진균 물질

과학자들은 미생물의 "원료" 추출물을 통째로 시험하지 않고, 먼저 분획으로 분리한 후 질량 스펙트럼을 사용하여 알려진 분자를 빠르게 걸러낼 경우, 동일한 샘플에서 숨겨진 활성 물질이 나타나기 시작한다는 것을 보여주었습니다. 이렇게 하여 그들은 곰팡이 Coniochaeta hoffmannii 에서 유래한 희귀한 선형 리포펩티바이오틱스인 코니오틴을 발견 했습니다. 코니오틴 A는 WHO 목록에서 "4대 문제" 인 칸디다 아우리스(Candida auris), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 아스페르길루스 푸미가 투스 (Aspergillus fumigatus) 에 효과가 있는 것으로 밝혀졌습니다. 또한, 세포벽의 β-글루칸에 작용하여 세포벽을 "재건"하고 카스포펀진에 더욱 취약하게 만듭니다. 이 연구는 Nature Communications 에 게재되었습니다.

배경

• 왜 모든 사람에게 새로운 항진균제가 그렇게 필요한 걸까요? 임상에서는 실제로 여러 가지 주요 전신성 항진균제 계열(아졸, 폴리엔, 에키노칸딘; 최근 추가된 이브렉사푼게르프, 레자푼긴 등)이 존재하며, 새로운 표적을 가진 "화학"보다 내성이 더 빠르게 증가하고 있습니다. 파이프라인에 대한 평가는 진전이 있지만, 기회의 창은 여전히 좁다는 점을 강조합니다.
• 칸디다 아우리스(Candida auris)는 왜 감염될까요? 칸디다 아우리스는 다제내성, 병원 내 감염, 심각한 후유증을 동반하는 원내 감염 효모균입니다. WHO는 칸디다 알비칸스(C. albicans), 칸디다 푸미가투스(A. fumigatus), 칸디다 네오 포르만스(C. neoformans) 와 함께 칸디다 아우리스를 중요 우선순위 감염병으로 분류했습니다. CDC 지침은 특히 감수성 검사와 내성 모니터링을 강조합니다.
• 에키노칸딘(카스포펀진 등)의 문제점. 이들은 침습적 칸디다증 치료의 "주축"으로, 세포벽에서 β-1,3-D-글루칸 합성을 차단합니다. 그러나 에키노칸딘에 대한 민감도를 감소시키는 FKS1 돌연변이가 칸디다증( C. auris) 에서 점점 더 많이 발견되고 있습니다. 따라서 카스포펀진의 작용을 "연결"하거나 그 약점을 우회하는 분자에 대한 관심이 높아지고 있습니다.
• 새로운 분자 골격은 어디에서 유래될 수 있을까? 역사적으로 곰팡이와 박테리아의 천연물은 항감염성 케모타입의 주요 공급원이었습니다. 그러나 "조" 추출물은 종종 우세한 알려진 화합물들로 가득 차 있습니다. 따라서 현대 스크리닝은 LC-MS/MS 및 분자 네트워크(GNPS, SNAP-MS)에 따른 예비 분획 및 반복 회수(dereplication)를 통해 "매우 익숙한" 대사산물을 빠르게 걸러내고 희귀 대사산물을 포착합니다.
• 펩타이바이오틱스란 무엇일까요? 펩타이바이오틱스는 특이한 아미노산인 Aib가 풍부한 선형 비리보솜 펩타이드로, 주로 트리코데르마속 (Trichoderma) 균류에서 발견됩니다. 이 균류는 막 활성과 단백질 분해 저항성으로 잘 알려져 있습니다. 리포펩타이바이오틱스는 이 균류의 "뚱뚱한 꼬리"를 가진 변종입니다. 이러한 배경에서, 코니오차에타(Coniochaeta)에서 코니오틴(coniotins)의 발견은 이 균류의 지리를 확장하고 새로운 화학적 "골격"을 제공합니다.
• 본 논문의 추가 내용. 저자들은 사전 분획된 미생물 추출물 라이브러리와 신속한 MS 역복제(derepplication)를 통해 "진정으로 새로운" 후보 물질의 수율이 크게 증가했음을 보여주었으며, 이 플랫폼에서 C. auris 및 기타 임상적으로 중요한 진균에 활성을 보이는 리포펩타이바이오틱스인 코니오틴 A~D를 분리했습니다. 표적은 세포벽 β-글루칸이며, 이 효과는 카스포펀진과의 시너지 효과를 냅니다. 이는 새로운 메커니즘(막 활성은 펩타이바이오틱스에서 더 자주 설명됨)일 뿐만 아니라 에키노칸딘이 "축소"되는 조합에 대한 실용적인 아이디어이기도 합니다.
• 이 모든 것이 실제로 가능한 이유는 무엇일까요? FKS 돌연변이와 바이오필름을 가진 C. auris는 이미 치료 선택에 제한을 가하고 있습니다. 벽 구조를 방해하고 에키노칸딘을 증강시키는 새로운 분자는 치료 실패 위험을 줄이고 내성을 우회하는 유망한 방법입니다.

"신인"이 발견된 방법

연구진은 박테리아와 곰팡이에서 추출한 사전 분획 추출물 라이브러리를 조립하여 두 가지 칸디다 종인 C. auris 와 C. albicans 에 대해 실험했습니다. 이 접근법은 조추출물에 비해 히트 수를 극적으로 증가시켰고, 코니오차에타의 알려지지 않은 활성 피크에 초점을 맞춰 MS/MS 지문에서 알려진 클래스(에니아틴, 서팩틴, 투니카마이신)의 빠른 복제 해제를 가능하게 했습니다. 분획의 활성에 따라 연구팀은 네 가지 관련 분자인 코니오틴 A~D를 분리했습니다. 이들의 조상은 하이브리드 PKS-NRPS 클러스터(약 182kb; 21개 NRPS 모듈 - 펩타이드의 아미노산 잔기 21개)에 의해 확인되었습니다. 이 클러스터에는 펩티바이오틱에 일반적인 많은 특이한 아미노산(예: α-아미노부티르산, Aib)이 포함되어 있으며, 단백질 분해에 대한 저항성과 관련이 있습니다.

곰팡이를 얼마나 "잡아" 넣나요? (표에서 MIC)

민감도 테스트(미생물 배지 희석)에서 코니오틴 A는 다음과 같은 결과를 보였습니다.

• C. auris (내성 임상 분리주): 세 균주에서 MIC 8μg/mL, 한 균주에서 4μg/mL. 비교를 위해, 이 균주들에서 카스포펀진의 MIC는 64μg/mL이고, 플루코나졸은 64μg/mL 이상이었다.
• A. fumigatus (FluR 포함): MIC 4 μg/mL; 플루코나졸은 효과가 없고(>64 μg/mL) 카스포펀진은 약합니다(64 μg/mL).
• C. neoformans H99: MIC 4 μg/ml.

또 다른 장점은 선택성입니다. 인간 적혈구에서는 용혈이 256μg/ml 이상에서만 시작되었는데, 이는 암포테리신 B의 치료 수준(동일 테스트에서 8μg/ml)보다 훨씬 더 높은 수준입니다.

작동 원리

코니오틴 A는 세포 내부에 축적되지 않고 세포 표면에 도달합니다.

• 세포벽 β-글루칸에 결합(풀다운 질량 분석법)
• β-1,3-글루카나아제가 라미나린을 분해하는 것을 방지하고 인자 G(Glucatell® 시약)의 활성화를 억제합니다.
• 이는 세포벽 리모델링 반응(키틴 성장, 격막 비후)과 공초점 및 TEM 이미지에서 관찰되는 형태학적 변화를 유도합니다.
  결과적으로 C. auris는 카스포펀진에 더욱 민감해집니다. 체커보드 분석에서, 이 두 가지 화합물의 조합은 "중증" 분리균주에 대한 카스포펀진의 최소억제농도(MIC)를 CLSI 임상 역치인 2μg/mL까지 크게 낮춥니다.

살아있는 모델이 있나요?

네, 하지만 포유류에서는 아직 효과가 없었습니다. C. elegans 모델에서 코니오틴 A(8μg/ml)는 암포테리신 B 및 대조군과 비교했을 때 C. albicans의 군집 형성을 감소 시키고 다중 약물 내성 C. auris 에 감염된 선충의 수명을 연장했습니다. 이는 잠재력에 대한 간단한 "기술 데모"이며, 포유류가 다음 단계입니다.

왜 이것이 중요한가요?

• 새로운 계열이 시급히 필요합니다. 현재 이 병원의 전신 항진균제는 세 가지 주요 계열만 보유하고 있으며, 내성이 증가하고 있으며, 칸디다 아우리스는 WHO 목록에서 중요한 우선순위에 있습니다. 따라서 다른 기전을 가진 분자의 "새로운 골격"은 그 무게만큼이나 가치가 있습니다.
• 이 플랫폼은 신의 선물과도 같습니다. 저렴한 분획 + 빠른 MS 스크리닝 및 복제 제거라는 접근 방식 자체가 조추출물 내 주요 화합물의 배경에서 손실되는 희귀하고 "음영 처리된" 대사산물을 포착하는 데 도움이 됩니다. 이는 대규모 제약 스크리닝뿐만 아니라 학술 연구실에도 확장 가능합니다.
• 에키노칸딘과의 조합: 표면 β-글루칸에 대한 정확한 타격은 카스포푼진을 표적에 고정시킵니다. 이는 C. auris 내성을 극복하기 위한 논리적인 전략입니다.

옥에 티와 계획

아직 포유류에 대한 데이터가 없습니다. 약동학, 독성학, 치료 범위를 확인하고 적절한 형태(분자의 물리화학적 특성을 고려할 때 비경구 또는 국소 투여일 가능성이 높음)를 선택해야 합니다. β-글루칸과의 구조 및 접촉은 NMR/결정학 수준에서 규명되어야 하며, 장시간 압력 하에서 "내성 위험"을 확인해야 합니다. 하지만 이미 코니오틴은 전임상 사용을 위한 실질적인 후보로 보이며, 이 플랫폼 자체가 다른 "숨겨진" 천연 항진균제로 가는 길목입니다.

출처: Chen X. 외. 미생물 천연물 분획 라이브러리에서 확인된 칸디다 아우리스 에 대한 활성을 가진 코니온틴, 리포타이바이오틱스.Nature Communications 16, 7337 (2025), 2025년 8월 8일 출판. 본문에 최소억제농도(MIC) 표 및 주요 기전 실험이 실려 있습니다.