통증 및 사회성 신경망: NOP 작용제가 편두통의 과활성화를 완화합니다

신경 정신약리학(Neuropsychopharmacology) 연구에서는 편두통의 고전적인 마우스 모델(니트로글리세린 주사)에서 통증 민감도뿐만 아니라 사회적 행동도 저하됨을 보였습니다. 선택적 NOP 수용체 작용제(Ro 64-6198)는 기계적 이질통과 사회적 장애를 모두 제거했습니다. 이러한 효과는 NOP 길항제 SB-612111에 의해 부분적으로 제거되었으며, 이는 적용 지점을 확인시켜 줍니다. 활성화된 뉴런(TRAP2/Ai9)의 매핑 결과, 대상 피질, 편도체, 해마, 시상하부, 수도관주위 회백질(암컷), 그리고 삼차신경의 미측 핵(남녀 모두)에서 활성도가 급증하는 것으로 나타났으며, Ro 64-6198은 이러한 활성도를 정상화했습니다.

배경

• 편두통은 건강 악화의 주요 원인입니다. GBD는 1990년에서 2021년 사이에 편두통 환자가 크게 증가한 것으로 추정합니다. 편두통은 장애를 안고 사는 수명(특히 50세 미만 여성)의 주요 원인으로 남아 있습니다.
• 니트로글리세린(NTG) 모델은 동물과 사람에서 "편두통 유사" 증상을 유발하는 검증된 방법입니다. 생쥐에서 NTG는 과민성/이질통 및 다양한 행동적 특징을 재현하며, 이러한 효과는 기존 항편두통제에 의해 부분적으로 역전됩니다. 이 모델은 치료 표적의 일차 스크리닝에 널리 사용됩니다.
• NOP/노시셉틴 시스템은 통증 치료에 유망한 표적입니다. NOP 수용체(노시셉틴/오르파닌 FQ)는 통증 전달과 스트레스 반응을 조절합니다. 작용제는 신경병증성 및 염증성 통증 모델에서 진통 효과를 보였으며, 잠재적으로 "오피오이드" 위험을 낮출 수 있습니다. 전임상 연구에서 Ro 64-6198은 마우스에서 NTG 유도 이질통과 광과민성을 감소시키는 것으로 나타났으며, 이러한 효과는 길항제 SB-612111에 의해 차단됩니다. 이는 편두통에 특화된 NOP 작용제를 시험한다는 아이디어를 뒷받침합니다.
• 편두통은 통증뿐만 아니라 사회적 기능에도 영향을 미칩니다. NTG 모델에 대한 여러 행동 연구에서 사회적 상호작용/정서 변화 장애가 나타났습니다. 따라서 통증과 사회적 행동 모두에 영향을 미칠 수 있는 대상을 테스트하는 것이 중요합니다.
• 활성화된 뉴런 매핑: TRAP2/Ai9. 활동 의존적 태깅(TRAP2) 기술을 사용하면 발작과 같은 사건 발생 시 활성화된 뉴런에 "태그"를 지정하고 뇌 구조 전반에 걸친 분포를 시각화할 수 있습니다. 이는 약물이 과활성화된 신경망을 어떻게 억제하는지 파악하는 데 유용한 도구입니다.
• 이 연구 이전에는 부족했던 점이 있습니다. NOP 작용이 NTG 편두통의 통증 증상을 감소시킨다는 신호가 있음에도 불구하고, 사회적 행동에 대한 체계적인 분석과 남녀 모두의 뇌 과활성화 지도와의 비교는 없었습니다. Neuropsychopharmacology 에 게재된 이번 논문은 바로 이러한 간극을 메웁니다.

그들은 무엇을 했나요?

• 수컷과 암컷 쥐에게 니트로글리세린(NTG)을 단 한 번 투여하면 편두통과 유사한 증상이 유발되었습니다.
• 기계적 통증(안와 주위 및 발)과 사회적 테스트(3심방 패러다임, 파트너의 새로운 행동)가 평가되었습니다.
• 쥐에게 선택적 NOP 수용체 작용제 Ro 64-6198을 투여했고, 일부 동물에게는 특이성을 테스트하기 위해 수반되는 길항제 SB-612111을 투여했습니다.
• TRAP2/Ai9 리포터 시스템을 사용하여 NTG 이후 활성화된 뉴런을 표시하고 활성화 "맵"을 Ro 64-6198이 있는 경우와 없는 경우를 비교했습니다.

그들은 무엇을 발견했나요?

• NTG는 남녀 모두에게 통증과 사회적 기능 저하를 유발했습니다. Ro 64-6198은 이러한 효과를 역전시켰고, NOP 차단은 이러한 기능 저하를 부분적으로 회복시켰습니다.
• 진통 효과는 성별에 따라 달랐습니다. Ro 64-6198은 남성의 통증 완화 효과를 확실히 차단했습니다. 여성의 경우 진통 효과는 약했지만, 이 약물은 두 성별 모두에서 사회적 장애를 제거했습니다.
• 뇌 수준에서 NTG는 통증 및 사회 관련 네트워크(ACC, 편도체, 해마, 시상하부, 여성의 경우 PAG, 남녀 모두의 삼차신경핵)를 포함했습니다. 이러한 과활성화는 Ro 64-6198에 의해 감소되었습니다.
• 저자는 재분석을 위해 원시 데이터를 RepOD(Icm UW)에 업로드했습니다.

왜 이것이 중요한가요?

• 편두통은 단순히 통증만을 의미하는 것이 아닙니다. 사회적 "장애" - 접촉을 피하는 것부터 직장을 그만두는 것까지 - 는 환자에게 가장 고통스러운 측면 중 하나입니다. 이 연구는 편두통 유사 통증, 사회적 증상, 그리고 NOP 신호 전달 사이의 생물학적 연관성을 제시하며, 이러한 연관성을 단일 표적을 통해 해결할 수 있음을 보여줍니다.
• NOP(nociceptin/orphanin FQ) 시스템은 통증, 스트레스, 그리고 사회성을 조절할 수 있는 "네 번째" 오피오이드 계열입니다. 동물 실험 결과는 이 시스템이 세로토닌 축(트립탄/갭탄) 외 편두통 치료의 후보 표적임을 뒷받침합니다.

작동 방식

Ro 64-6198은 NOP 수용체를 활성화시켜 삼차신경혈관 회로의 통증 전달을 약화시키고 불안/사회적 회피에 관여하는 변연계-피질 회로를 진정시킵니다. ACC, 편도체, 해마, 그리고 PAG에서 NTG로 유도된 과활성화의 감소는 관찰된 행동 개선과 직접적인 신경 상관관계를 보입니다.

제한

• 이는 급성 편두통의 마우스 모델입니다. 타당성은 있지만, 전체적인 임상 양상(조짐, 만성 편두통, 동반된 불안/우울증)을 설명하지는 않습니다.
• Ro 64-6198은 연구 중인 약물이므로 인간에 대한 안전성/효능은 입증되지 않았습니다.
• 진통제의 성별 의존성이 뚜렷하므로 병원에서는 성별과 호르몬 상태를 고려해야 합니다.

다음은 무엇인가요?

• 만성 편두통 모델에서 NOP 작용제를 테스트하고 현재 표준(트립탄, CGRP 길항제)과 함께 사용하는지 확인합니다.
• 반응의 바이오마커를 찾아보세요(예: 인간의 fMRI에서 ACC/편도체 활성화 프로필).
• 편두통 환자의 사회적 부적응을 줄이는지(통증 강도뿐만 아니라) NOP 조절이 감소시키는지 테스트합니다.

출처: Mudgal, A., Wronikowska-Denysiuk, O., Martinez, M. 외. Ro 64-6198, 선택적 NOP 수용체 작용제는 NTG 유발 편두통과 관련된 사회적 장애를 완화합니다. Neuropsychopharmacol. (2025). https://doi.org/10.1038/s41386-025-02187-z