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양극성 장애는 극심한 기분 변화와 우울 증상과 조울 증상이 번갈아 나타나는 정신 질환입니다. 과거 연구에 따르면 양극성 장애는 유전적 요인이 강하며, 유전성이 가장 높은 정신 질환 중 하나입니다.
이 정신 질환의 발병 위험을 증가시키는 유전적 요인을 더 잘 이해하기 위해 신경과학자와 유전학자들은 여러 건의 전장유전체 연관 연구(GWAS)를 수행했습니다. 이는 본질적으로 양극성 장애 발병 위험 증가와 관련된 인간 유전체의 특정 영역, 즉 BD 위험 유전자좌(BD risk loci)를 식별하는 것을 목표로 하는 연구입니다.
이전 연구에서 이러한 영역이 많이 확인되었지만, 이 질환의 원인 단일염기다형성(SNP)은 아직 대부분 알려지지 않았습니다. 이는 단순히 관련 지표가 아니라 양극성 장애에 직접적으로 기여하는 유전적 변이입니다.
마운트 시나이 아이칸 의과대학을 비롯한 여러 기관의 연구진은 최근 질병 발병 위험에 직접적으로 기여하는 단일 염기 다형성(SNP)을 식별하는 새로운 연구를 수행했습니다. Nature Neuroscience 저널에 발표된 이 연구 결과는 "파인 매핑(fine-mapping)" 기법을 포함한 다양한 통계 기법을 사용하여 대규모 유전자 데이터 세트를 분석하여 얻어졌습니다.
"이 연구는 양극성 장애의 유전적 구조를 더 잘 이해하기 위한 오랜 노력의 결과입니다."라고 논문의 제1저자인 마리아 코로미나는 Medical Xpress에 밝혔습니다. "이전 GWAS 연구에서는 양극성 장애와 관련된 64개의 유전체 영역을 확인했지만, 이 영역 내의 원인 변이와 유전자는 종종 알려지지 않았습니다."
이 연구의 주요 목표는 양극성 장애 발생 위험을 증가시키는 잠재적인 원인 SNP와 그와 관련된 유전자를 파악하는 것이었습니다. 연구진은 2007년에 설립된 대규모 국제 연구기관인 정신과 유전체 컨소시엄(PGC)에서 수집한 데이터를 분석했습니다. PGC는 정신 질환을 앓고 있는 유럽계 사람들 수천 명과 건강한 사람들의 유전적 및 의료 데이터를 수집합니다.
코로미나는 "양극성 장애 위험에 기여하는 유전적 변이를 조사하기 위해 우리는 유럽계 양극성 장애 환자 약 41,917명과 대조군 371,549명의 GWAS 데이터에 정밀 매핑 방법을 적용했습니다."라고 설명했습니다.
"그런 다음 이러한 결과를 뇌세포 특이적 후성유전체 데이터 및 다양한 양적 형질 유전자좌(QTL)와 통합하여 유전자 변이가 유전자 발현, 스플라이싱 또는 메틸화에 어떻게 영향을 미치는지 파악했습니다. 이러한 통합적인 접근 방식을 통해 양극성 장애 위험에 기여할 가능성이 더 높은 유전자 변이를 식별하고 이를 더 높은 신뢰도로 후보 유전자와 매칭할 수 있었습니다."
코로미나와 동료들은 정밀 매핑을 사용하여 이전 연구에서 확인된 유전체 영역의 범위를 좁혀, 궁극적으로 질환 발생 위험 증가와 관련이 있을 가능성이 가장 높은 17개의 SNP를 찾아냈습니다. 또한, 이러한 SNP를 뇌 발달과 뉴런 간 신호 전달을 조절하는 특정 유전자와 연결했습니다.
코로미나는 "우리는 여러 가지 가능한 원인 변이체를 발견하여 이를 SCN2A, TRANK1, CACNA1B, THSD7A, FURIN을 포함하여 신경 발달과 시냅스 신호 전달에 역할을 하는 것으로 알려진 유전자와 연결했습니다."라고 말했습니다.
특히, 이 유전자 중 세 개는 장 세포에서도 고도로 발현되는데, 이는 미생물군-장-뇌 축과 양극성 장애 사이의 유전적 연관성을 뒷받침합니다. 또한, 미세 지도화 효과를 다유전자 위험 점수(PRS)에 통합하면 예측 정확도가 향상되며, 특히 인종 집단 전반에 걸쳐 더욱 그러함을 입증했습니다.
코로미나와 동료들의 연구 결과는 양극성 장애와 그 유전적 기전에 대한 우리의 이해를 더욱 발전시킵니다. 과학자들은 이 연구가 확인된 유전적 변이를 연구하는 데 도움이 되기를 기대합니다. 앞으로 이 연구는 각 환자의 고유한 유전적 특성을 고려한 치료 전략 개발에도 기여할 수 있을 것입니다.
코로미나는 "향후 연구는 CRISPR로 편집된 신경 세포와 뇌 오가노이드와 같은 모델을 사용하여 우선순위 유전자와 변이체의 기능적 검증에 집중할 수 있을 것"이라고 덧붙였다. "이러한 실험은 이러한 변이체가 유전자 조절과 신경 기능에 정확히 어떻게 영향을 미치는지 규명하는 데 도움이 될 것입니다. 궁극적으로 우리의 목표는 이러한 유전 데이터를 개인 맞춤형 치료 도구로 변환하는 것입니다."