유전자 분석 결과, 장내 박테리아와 불면증 위험 간의 양방향 연관성이 밝혀졌습니다.

영어: 공개 저널 General Psychiatry 에 유전-미생물 군집 연구가 게재되었습니다. 일부 장내 박테리아 그룹은 불면증의 가능성을 증가시키거나 감소시키고, 불면증 자체가 이러한 박테리아의 구성을 변화시킵니다. 저자는 멘델의 무작위화 방법을 사용하여 불면증에 대한 GWAS에서 386,533명과 두 개의 미생물 군집에서 26,548명의 거대한 데이터 세트를 결합했습니다. 결과: 14개 박테리아 그룹이 불면증 위험이 높은 것(그룹당 1-4%)과 관련이 있는 것으로 나타났고 8개 그룹은 위험이 낮은 것(1-3%)과 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 동시에 불면증이 있는 사람들은 개별 분류군(예: Odoribacter)의 풍부도에서 상당한 변화를 보였습니다. 일부에서는 43-79% 감소했고 다른 경우에는 65% -> 4배 증가했습니다.

배경

불면증은 가장 흔한 수면 장애 중 하나(성인의 최대 10~20%, 노인의 경우 더 높음)이며 우울증, 심혈관 질환, 대사 장애의 중요한 위험 요인입니다. 대증 치료의 효과가 제한적인 상황에서, 미생물과 그 대사산물이 염증, HPA 스트레스 축, 신경전달물질, 그리고 일주기 리듬에 영향을 미치는 "장-뇌 축"의 표적에 대한 관심이 높아지고 있습니다.

• 생물학적 단서는 "유전학" 이전부터 존재했습니다. 미생물 생성물, 특히 단쇄 지방산(예: 부티르산)은 전임상 및 초기 임상 연구에서 수면 개선과 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 미생물군에서 트립토판 → 세로토닌/멜라토닌 대사는 수면에 영향을 미치는 또 다른 유력한 경로입니다.
• 이전 연구의 문제점은 인과관계입니다. 초기 연구의 상당 부분은 관찰 연구였습니다. 식단, 약물, 생활 습관은 모두 미생물군과 수면에 영향을 미치기 때문에 어떤 것이 원인이고 어떤 것이 결과인지 파악하기 어렵습니다. 따라서 멘델 무작위 추출법(MR)과 같이 교란 요인에 대해 강력한 도구로 전환되었습니다.
• 미생물군 MR이 최근에야 가능해진 이유. 대규모 미생물군-GWAS 컨소시엄이 공개 집계 데이터를 활용하여 등장했습니다.
  • 국제 MiBioGen(참가자 18,000명 이상)은 숙주 유전자(예: LCT, FUT2)의 변이가 개별 분류군의 풍부함과 관련이 있음을 보여주었습니다.
  • 네덜란드 마이크로바이옴 프로젝트(약 7,738명, Nat Genet, 2022)는 미생물총의 "유전적 부분"을 명확히 밝혔습니다. 이 키트는 MR 분석을 위한 "유전적 도구"로 자리 잡았습니다.
• 수면 측면에서도 방대한 "유전자 지도 "가 존재합니다. 불면증에 대한 대규모 GWAS는 수십만 명에서 수백만 명의 참가자를 포괄하며, 수십 개에서 수백 개의 위험 유전자좌를 식별하고 양방향 MR("미생물 → 불면증 위험" 및 "불면증 → 미생물군 구성") 분석에 필요한 정보를 제공합니다.
• 이미 시사된 개입 사례. 프로바이오틱스/프리바이오틱스에 대한 체계적인 문헌고찰과 메타분석 결과, 주관적인 수면의 질은 소폭 개선되었지만, 균주, 용량, 개체군 간의 이질성이 매우 높았습니다. 즉, "왜, 누구에게 효과가 있는지"에 대한 확실한 답은 제시되지 않았습니다. 유전학적 방법은 수면과 잠재적으로 인과관계가 있는 특정 박테리아 군을 식별하고 임상 시험의 가치가 있는지 확인하는 데 도움이 됩니다. 왜 새로운 연구가 필요했는지에 대한 설명입니다. 불면증에 대한 "빅 제네틱스"(약 38만 6천 건)와 현재까지 가장 큰 규모의 마이크로바이옴-GWAS(MiBioGen + DMP, 총 약 2만 6천 5백 건)를 결합하여 양방향 인과관계를 검증합니다. 어떤 분류군이 불면증 위험을 증가/감소시키는지, 그리고 불면증에 대한 유전적 소인이 미생물군을 어떻게 재구성하는지에 대한 검증입니다. 이러한 설계는 고전적인 관찰보다 교란 요인과 역인과성에 대한 저항성이 더 높습니다.
• 유의해야 할 한계점: 미생물총은 국가/민족/식이에 따라 크게 달라지며, 대부분의 참고 GWAS는 유럽 기원입니다. 16S 접근법은 분류군에 대한 주석을 다르게 표시합니다. 유전적 도구가 다른 경로(MR-Egger, 이질성 검사 등)를 통해 결과에 영향을 미치는 경우, MR조차도 다중 발현의 영향을 받습니다. 임상적 결론을 내리려면 검증된 균주/대사산물과 객관적인 수면 지표를 사용한 무작위 대조 시험(RCT)이 필요합니다.

그들은 정확히 무엇을 했나요?

• 우리는 오늘 사용할 수 있는 가장 큰 요약 데이터를 가져왔습니다.
  • 불면증에 대한 GWAS - 386,533명의 참여자
  • 유전자 색인화된 미생물군: MiBioGen(18,340명)과 Dutch Microbiome Project(8,208명).
    71개의 일반적인 박테리아 그룹이 함께 분석되었습니다.
• 인과관계를 검정하기 위해 양방향 멘델 무작위화(다중 방법 및 민감도 검정)를 사용했습니다. "미생물 → 불면증"과 "불면증 → 미생물"의 인과관계를 검정했습니다. 이는 생활 습관 요인과의 교란 및 역인과성 발생 위험을 줄입니다.

주요 결과

• 어떤 미생물이 불면증을 "유발"하는가? 단 14개 그룹만이 불면증 위험과 양의 인과적 연관성을 보였고(확률 대비 약 +1~4%), 8개 그룹은 보호적 연관성을 보였다(-1~3%). 검증 세트가 수렴하는 마커 중에서는 Odoribacter 속/강이 두드러졌다.
• 불면증은 미생물군집을 "재형성"합니다. 유전적으로 예측된 불면증 소인은 7개 그룹(-43~-79%)에서 미생물군의 존재비가 급격히 감소한 반면, 12개 그룹(+65%, 4배 이상 증가)에서는 증가했습니다. 이는 양방향 관계를 뒷받침하는 중요한 논거입니다.
• 통계는 타당합니다. 저자들은 강력한 수평적 다면발현의 증거를 발견하지 못했습니다. 즉, 이러한 효과는 외부 경로가 아닌 미생물 요인을 통해 발생할 가능성이 높습니다.

왜 이것이 중요한가요?

지금까지 수면 장애와 장내 세균총 사이의 상관관계를 주로 살펴보았습니다. 하지만 이제 인과관계를 밝히는 데 큰 진전이 있습니다. 유전학적 도구를 통해 일부 미생물군이 불면증 위험에 영향을 미치고, 불면증은 이러한 미생물군에 대한 반응을 변화시킨다는 사실이 밝혀졌습니다. 이는 프리바이오틱스/프로바이오틱스부터 식이요법, 그리고 잠재적으로 더욱 표적화된 개입에 이르기까지, 미생물군 중심의 예방 및 치료 접근법으로의 길을 열어줍니다.

작동 방식(기계적 단서)

이 연구는 구체적인 메커니즘을 증명하지는 않았지만, 마이크로바이옴-장-뇌 축의 논리에 부합합니다. 즉, 미생물과 그 대사산물(예: 단쇄 지방산, 신경전달물질 유사 분자)은 면역 반응, 염증, HPA 스트레스 축, 그리고 수면 조절에 관여하는 신경망을 조절합니다. 최근의 전임상 및 임상 관찰 결과, 예를 들어 부티르산과 이를 생성하는 박테리아가 수면 개선과 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 이 연구는 마이크로바이옴 "생산 라인"의 변화가 수면에 영향을 미칠 수 있음을 간접적으로 확인합니다.

이것이 "실제로" 무슨 뜻인가요?

• 이것은 자가 치료를 위한 "좋은" 박테리아와 "나쁜" 박테리아 목록이 아닙니다. 효과는 규모가 작고 상황(식이요법, 약물, 합병증)에 따라 달라집니다.
• 현명한 조치는 "건강한" 미생물군을 증진하는 조치와 동일합니다. 즉, 다양한 식물성 식품, 섬유질, 발효 식품(금기 사항이 없는 한), 알코올을 적당히 섭취하고, 운동하고, 스트레스를 관리하는 것입니다.
• 만성 불면증 환자의 경우, 표적 미생물 개입에 대한 임상 시험이 기대를 모으고 있지만 아직은 요원합니다.

제한

• 미생물 군집 구성은 국가/민족마다 크게 다릅니다. 대부분의 데이터는 유럽에서 나온 것이고, 연구 결과를 일반화하는 데는 한계가 있습니다.
• 불면증 GWAS에서와 같이 동일한 개인에 대한 직접 측정 대신 미생물의 유전적 대리인(16S/메타게놈 컨소시엄 데이터)이 사용되었습니다.
• 미생물군에 영향을 미치는 식단, 생활 습관, 그리고 약물(수면제 포함)은 분석에 포함되지 않았습니다. 즉, 이는 임상 시험이 필요한 예비적인 인과 관계 증거입니다.

다음은 무엇인가요?

저자들은 표준 불면증 치료의 보조 수단으로 미생물군집 전략을 시험하고, 미생물 특징을 반응 바이오마커로 활용하여(치료 개인화) 치료할 것을 제안합니다. 논리적인 경로는 객관적인 수면 지표(액티그래피/수면다원검사)와 전유전체 메타유전체 분석을 이용한 프리바이오틱스/프로바이오틱스 무작위 대조 시험(RCT)을 시행하는 것입니다.

출처: General Psychiatry (장내 미생물과 불면증 간의 양방향 인과 관계 조사, DOI 10.1136/gpsych-2024-101855 ) 기사