약물 유사 억제제는 독감 예방에 효과가 있는 것으로 나타났습니다

오늘날 이용 가능한 독감 약물은 이미 감염이 발생한 후에만 바이러스를 표적으로 삼지만, 약물이 애초에 감염을 예방할 수 있다면 어떨까요? 이제 스크립스 연구소(Scripps Institute)와 알베르트 아인슈타인 의과대학(Albert Einstein College of Medicine)의 과학자들은 독감 감염의 첫 번째 단계를 방해함으로써 바로 그러한 일을 할 수 있는 약물과 유사한 분자를 개발했습니다. 피>

이러한 억제제는 A형 인플루엔자 바이러스 표면의 단백질인 헤마글루티닌을 특이적으로 표적으로 삼아 바이러스가 신체의 호흡기 세포로 들어가는 것을 차단합니다. Journal Proceedings of the National Academy of Sciences에 발표된 이러한 발견은 인플루엔자 감염을 예방할 수 있는 약물 개발에 있어 중요한 진전을 나타냅니다.

“우리는 독감 감염의 첫 번째 단계를 목표로 삼고 있습니다. 우선 감염을 예방하는 것이 더 낫기 때문입니다. 그러나 이러한 분자는 "스크립스 연구소의 구조 생물학 교수이자 수석 연구 저자인 DPhil Ian Wilson은 감염 후 바이러스의 확산을 억제하는 데 사용됩니다.

억제제는 인간에서 항바이러스제로 평가되기 전에 추가 최적화와 테스트가 필요하지만 연구자들은 이러한 분자가 궁극적으로 계절성 인플루엔자 감염을 예방하고 치료하는 데 도움이 될 수 있다고 말합니다. 백신과 달리 억제제는 매년 업데이트할 필요가 없습니다.

연구원들은 이전에 H1N1 인플루엔자 바이러스에 결합하고 억제하는 능력이 제한된 소분자 F0045(S)를 확인했습니다.

"우리는 작은 분자의 큰 라이브러리를 신속하게 스크리닝할 수 있는 높은 처리량의 헤마글루티닌 결합 분석법을 개발하는 것부터 시작했으며 이 과정을 통해 주요 화합물 F0045(S)를 발견했습니다."라고 수석 연구 저자이자 수석 수석 과학자인 Dennis Wolan 박사는 말합니다. 그 회사. Genentech 및 스크립스 연구소의 전 조교수.

이 연구에서 팀은 F0045(S)의 화학 구조를 최적화하여 더 나은 약물 유사 특성과 바이러스에 결합하는 더 구체적인 능력을 가진 분자를 만들려고 했습니다. 먼저 Volan의 연구실은 두 차례의 노벨상 수상자이자 공동 저자인 C. Barry Sharpless 박사가 개척한 "SuFEx 클릭 화학"을 사용하여 원래 F0045(S) 구조를 다양하게 수정한 대규모 후보 라이브러리를 생성했습니다. 연구진은 이 라이브러리를 스캔하면서 F0045(S)에 비해 결합 능력이 뛰어난 두 분자(4(R) 및 6(R))를 식별했습니다.

그런 다음 윌슨 연구실은 인플루엔자 헤마글루티닌 단백질에 결합된 4(R) 및 6(R)의 X선 결정 구조를 생성하여 분자의 결합 부위, 뛰어난 결합 능력의 메커니즘 및 개선 영역을 식별했습니다.

윌슨은 "이러한 억제제가 원래 리드 분자보다 바이러스 헤마글루티닌 항원에 훨씬 더 단단히 결합한다는 것을 보여주었습니다."라고 말합니다. "클릭 화학을 사용하여, 우리는 실제로 항원 표면의 추가 포켓을 표적으로 삼아 화합물이 인플루엔자와 상호 작용하는 능력을 확장했습니다."

연구원들이 세포 배양에서 4(R)과 6(R)을 테스트하여 항바이러스 특성과 안전성을 확인했을 때, 6(R)은 무독성이며 F0045(S)에 비해 세포에서 항바이러스 활성이 200배 이상 향상되었음을 발견했습니다.

마지막으로, 연구원들은 표적화된 접근 방식을 사용하여 6(R)을 더욱 최적화하고 화합물 7을 개발했으며, 이는 더욱 뛰어난 항바이러스 능력을 보였습니다.

스크립스 연구소에서 박사후 연구원으로 프로젝트에 참여했고 현재 알버트 아인슈타인 의과대학에서 조교수로 재직 중인 수석 연구 저자 세이야 키타무라는 "이것은 지금까지 개발된 가장 강력한 소분자 헤마글루티닌 억제제입니다."라고 말했습니다.

향후 연구에서 연구팀은 화합물 7을 더욱 최적화하고 억제제를 인플루엔자 동물 모델.

"효능 면에서 분자를 개선하기는 어려울 것이지만, 약동학, 대사 및 수용성과 같이 고려하고 최적화해야 할 다른 많은 특성이 있습니다."라고 키타무라는 말합니다.

이 연구에서 개발된 억제제는 H1N1 인플루엔자 균주만을 표적으로 하기 때문에 연구자들은 H3N2 및 H5N1과 같은 다른 인플루엔자 균주에 대한 유사한 억제제도 개발하기 위해 노력하고 있습니다.