장내 미생물을 손상시키지 않고 위험한 박테리아를 죽이는 항생제 롤라마이신이 발견되었습니다.

Nature에 발표된 최근 연구에 따르면 미국의 과학자들이 그람 음성균의 지단백질 수송 시스템을 표적으로 삼는 롤라마이신이라는 새로운 선택적 항생제를 개발하고 발견한 것으로 나타났습니다. 박테리아. 연구자들은 롤라마이신이 다제 내성 그람 음성 병원체에 효과적이며, 마우스 감염 모델에 효과적이며, 장내 미생물군집을 보존하고, 2차 감염을 예방한다는 사실을 발견했습니다.

항생제는 장내 미생물군집을 교란하여 C. Difficile과 같은 병원균에 대한 감수성을 증가시키고 위장, 신장 및 혈액학적 문제의 위험을 증가시킬 수 있습니다. 그람 양성이든 광범위한 항생제이든 대부분의 항생제는 장내 공생균에 해를 끼치고 세균불균형을 유발합니다. 그람 음성 항생제가 미생물군집에 미치는 영향은 희귀성으로 인해 불분명합니다. 대부분의 항생제 표적은 그람 양성균과 그람 음성균이 공유하기 때문에 검출이 어렵습니다. 장내 미생물군집에는 다양한 그람 음성 박테리아가 포함되어 있기 때문에 콜리스틴과 같은 무차별 항생제는 심각한 세균불균형을 유발하여 사용이 제한될 수 있습니다.

저항성 감염으로 인해 그람 음성균에 대한 새로운 항균제에 대한 수요가 증가하고 있음에도 불구하고 지난 50년 동안 식품의약국(FDA)에서 승인한 새로운 계열은 없습니다. 그람 음성균의 복잡한 막 구조와 유출 펌프로 인해 발견이 복잡해졌습니다. 미생물군집을 보존하는 그람 음성 전용 항생제를 개발하려면 병원성 박테리아와 공생 박테리아 사이에 상당한 상동성 차이가 있는 그람 음성 박테리아 고유의 중요한 단백질을 표적으로 삼아야 합니다. 이 연구에서 과학자들은 다양한 그람 음성 병원체에 중요한 주변세포질 지질단백질 Lol 수송 시스템을 표적으로 하는 롤라마이신이라는 새로운 항생제를 개발하고 보고했습니다.

이 연구에서 과학자들은 그람 음성 박테리아의 Lol 시스템의 핵심 구성 요소인 LolCDE를 표적으로 삼았습니다. 이 시스템의 잠재적인 억제제를 찾기 위해 스크린을 수행한 후 이를 합성하고 평가했습니다. 롤라마이신의 효과는 E. Coli, K. Pneumoniae 및 E. Cloacae의 다약제 내성 임상 분리주에 대해 테스트되었습니다. 롤라마이신 및 기타 화합물에 대한 감수성 연구가 수행되었습니다.

롤라마이신 내성 돌연변이를 개발하여 적합도를 비교했습니다. 롤라마이신의 살균 효과는 성장 곡선을 사용하여 연구되었습니다. 공초점 현미경을 사용하여 표적 박테리아의 표현형 변화를 관찰했습니다. 롤라마이신의 결합 부위와 억제 메커니즘을 조사하기 위해 분자 모델링과 동적 시뮬레이션, 앙상블 도킹 및 클러스터 분석을 사용했습니다.

또한 쥐에게 피리딘 피라졸(화합물 1)과 롤라마이신을 복강 내로 3일 동안 투여했습니다. 롤라마이신의 생체 이용률을 평가하기 위해 약동학 연구가 수행되었습니다. 감염 모델을 사용하여 폐렴 및 패혈증 치료에서 롤라마이신과 화합물 1의 효과를 비교했으며, 롤라마이신은 경구 투여도 했습니다. 생쥐의 미생물군집은 16S 리보솜 RNA 서열 분석을 통해 배설물 샘플을 사용하여 분석되었습니다. 또한, 항생제 치료를 받은 생쥐를 C. Difficile에 노출시켜 스스로 병원체를 제거하는 능력을 평가했습니다.

LolCDE 복합체의 억제제인 롤라마이신(Lolamycin)은 특정 그람 음성 병원체에 대해 높은 활성을 보였으며 대장균(E. Coli)에서는 축적이 적었습니다. 롤라마이신은 그람 양성균과 그람 음성균 모두를 보존하는 선택성을 보였습니다. 이는 포유동물 세포에 최소한의 독성을 나타냈고 인간 혈청이 있는 경우에도 효과를 유지했습니다. 롤라마이신은 다제내성 임상 분리균인 E. Coli, K. Pneumoniae 및 E. Cloacae에 대해 높은 활성을 나타냈습니다. 롤라마이신은 다제내성 균주에 대해 좁은 범위의 최소 억제 농도와 효과를 보여 다른 화합물보다 성능이 뛰어났습니다.

저항성 균주에서 loCDE의 염기서열 분석 결과 롤라마이신 저항성과 관련된 돌연변이가 나타나지 않아 유망한 항생제 후보로서의 잠재력이 강조되었습니다. 롤라마이신은 균주들 사이에서 낮은 저항 빈도를 보였습니다. LolC 및 LolE 단백질은 저항성과 관련된 특정 돌연변이가 있는 표적으로 확인되었습니다. 롤라마이신은 테스트된 박테리아에 대해 살균 또는 정균 효과를 나타냈습니다. 롤라마이신으로 처리한 세포의 부종이 관찰되었는데, 이는 지단백질 수송이 중단되었음을 나타냅니다. 롤라마이신 내성 돌연변이체는 치료에 대한 표현형 반응이 변경되어 LolC 및 LolE가 관여함을 시사합니다.

롤라마이신은 BS1과 BS2 부위의 결합을 경쟁적으로 억제하여 지질단백질 수송을 방해했습니다. 소수성 상호작용이 주요한 것으로 밝혀졌으며, 이는 1차 아민과의 화합물의 효과 감소를 설명합니다. 저항 돌연변이는 롤라마이신의 결합 친화도에 영향을 미쳐 결합 부위를 불안정하게 만드는 롤라마이신의 역할을 강조합니다. 롤라마이신은 E. Coli AR0349, K. Pneumoniae 및 E. Cloacae와 같은 다제내성 박테리아가 포함된 감염 모델에서 박테리아 부담을 줄이고 생존율을 높이는 데 있어서 화합물 1에 비해 우수한 효능을 나타냈습니다.

롤라마이신의 경구 투여는 상당한 생체 이용률과 효능을 보여 세균 부하를 줄이고 콜리스틴 내성 대장균에 감염된 쥐의 생존율을 높였습니다. 롤라마이신은 아목시실린 및 클린다마이신에 비해 풍부함과 다양성을 유지하면서 장내 미생물군집에 최소한의 영향을 미쳤습니다. 최소 C. Difficile 집락화가 롤라마이신 처리된 마우스 및 대조 동물에서 관찰되었습니다. 대조적으로, 아목시실린이나 클린다마이신을 처리한 쥐는 C. Difficile을 제거하지 못하여 실험 전반에 걸쳐 높은 집락화를 보였습니다.

결론적으로, 이 선구적인 연구는 롤라마이신이 장내 미생물군집의 손상을 최소화하고 2차 감염을 예방할 수 있는 잠재력을 가진 특정 항생제임을 확인했습니다. 약물의 임상적 유용성을 확인하기 위해서는 추가 연구와 임상시험이 필요합니다. 앞으로 롤라마이신의 미생물군집 보존 효과는 임상 실습에서 현재의 광범위한 항생제에 비해 상당한 이점을 제공하여 환자 결과와 전반적인 건강을 개선할 수 있습니다.