비흡연 폐암 환자의 결과가 더 나쁜 이유는 무엇입니까?

University College London(UCL), Francis Crick Institute 및 AstraZeneca의 연구자들은 비소세포폐암에 대한 표적 치료법이 일부 환자, 특히 담배를 피운 적이 없는 환자에게 효과가 없는 이유를 발견했습니다.

Nature Communications에 발표된 연구에 따르면 두 가지 특정 유전적 돌연변이가 있는 폐암 세포는 게놈 부하를 두 배로 늘릴 가능성이 더 높으며, 이는 치료에서 생존하고 암이 발병하는 데 도움이 됩니다. 안정성이 있습니다.

영국에서 폐암은 세 번째로 흔한 암 유형이며 암 사망의 주요 원인입니다. 폐암 환자의 약 85%가 비소세포폐암(NSCLC)을 앓고 있으며, 이는 담배를 피운 적이 없는 환자에게 가장 흔한 유형입니다. 별도로 고려해 보면, '비흡연자'의 폐암은 전 세계적으로 암 사망의 5번째 원인입니다.

NSCLC에서 발견되는 가장 흔한 유전적 돌연변이는 표피 성장 수용체(EGFR) 유전자에 있으며, 이는 암세포가 더 빨리 성장하도록 합니다. 이는 영국 NSCLC 사례의 약 10~15%에서 발견되며, 특히 담배를 피운 적이 없는 환자의 경우 더욱 그렇습니다.

생존 여부는 암의 단계에 따라 달라지며, EGFR 돌연변이가 있고 IV기 NSCLC 환자 중 약 3분의 1만이 3년 동안 생존합니다.

EGFR 억제제로 알려진 이 돌연변이를 표적으로 삼는 폐암 치료법이 나온 지 15년이 넘었습니다. 그러나 일부 환자의 암 종양은 EGFR 억제제를 사용하면 줄어들지만, 다른 환자, 특히 p53 유전자(종양 억제 역할을 함)에 추가 돌연변이가 있는 환자는 치료에 반응하지 않고 훨씬 더 나쁜 생존율을 보입니다. 그러나 과학자와 임상의들은 여전히 왜 이런 일이 발생하는지 설명할 수 없었습니다.

답을 찾기 위해 연구자들은 AstraZeneca가 개발한 최신 EGFR 억제제인 오시머티닙의 임상시험 데이터를 재분석했습니다. 그들은 EGFR 돌연변이 또는 EGFR 및 p53 돌연변이가 있는 환자를 대상으로 수개월간 치료를 실시한 후 기본 스캔과 첫 번째 후속 스캔을 살펴보았습니다.

팀은 원래 연구에서 측정된 것보다 훨씬 더 큰 스캔을 통해 각 종양을 비교했습니다. 그들은 EGFR 돌연변이만 있는 환자의 경우 치료에 반응하여 모든 종양이 축소된다는 사실을 발견했습니다. 그러나 두 돌연변이가 모두 있는 환자의 경우 일부 종양은 줄어들고 다른 종양은 더 커져서 약물에 대한 빠른 내성이 있다는 증거를 제공했습니다. 단일 환자의 약물 치료에 반응하여 암의 전부는 아니지만 일부 영역이 축소되는 이러한 유형의 반응은 '혼합 반응'으로 알려져 있으며 암 환자를 돌보는 종양학자에게 어려움을 줍니다.

이러한 환자의 일부 종양이 약물 내성에 더 취약한 이유를 조사하기 위해 팀은 EGFR과 p53 돌연변이가 모두 있는 마우스 모델을 연구했습니다. 그들은 이 쥐의 저항성 종양 내부에 더 많은 암세포가 게놈 부하를 두 배로 늘려 모든 염색체의 추가 사본을 제공한다는 사실을 발견했습니다.

그런 다음 연구자들은 실험실에서 EGFR 돌연변이가 하나만 있는 폐암 세포와 두 돌연변이가 모두 있는 폐암 세포를 EGFR 억제제로 치료했습니다. 그들은 약물에 노출된 지 5주 후에 이중 돌연변이와 이중 게놈 로드를 가진 세포의 비율이 훨씬 더 높아져 약물에 내성이 있는 새로운 세포로 확장되었음을 발견했습니다.

University College London과 Francis Crick Institute의 Charles Swanton 교수는 다음과 같이 말했습니다. "우리는 p53 돌연변이가 EGFR 결합인 비흡연 관련 폐암 환자의 생존율 저하와 연관되는 이유를 밝혔습니다. 그리고 게놈 복제를 허용하는 p53 돌연변이는 염색체 불안정성을 통해 약물 내성 세포가 발생할 위험을 증가시킵니다."

비소세포폐암 환자는 이미 EGFR 및 p53 돌연변이에 대한 검사를 받았지만 현재 전체 게놈 중복 여부를 탐지할 수 있는 표준 검사는 없습니다. 연구자들은 이미 임상용 진단 테스트를 개발하는 방법을 모색하고 있습니다.

유니버시티 칼리지 런던(University College London)의 크리스핀 하이레이(Crispin Highley) 박사는 "종양에서 전체 게놈 중복이 나타나는 EGFR 및 p53 돌연변이 환자를 식별할 수 있게 되면 이 환자들을 보다 선택적으로 치료할 수 있을 것"이라고 말했습니다. 이는 보다 집중적인 감시, 조기 방사선 요법 또는 내성 종양을 표적으로 삼는 절제, 또는 오시머티닙과 같은 EGFR 억제제와 화학요법을 포함한 다른 약물의 조기 사용을 의미할 수 있습니다."