과학자들이 뇌암에서 새로운 면역억제 메커니즘을 발견했습니다.
최근 리뷰 : 14.06.2024
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Filippo Veglia 부교수와 Wistar 연구소의 그의 팀은 심각하고 종종 치명적인 뇌암인 교모세포종의 주요 메커니즘을 발견했습니다. —신체 방어 메커니즘의 저항 없이 종양이 자랄 수 있도록 면역체계를 억제합니다.
그들의 발견은 면역(Immunity)의 "포도당 구동 히스톤 락틸화는 교모세포종에서 단핵구 유래 대식세포의 면역억제 활성을 촉진합니다"라는 기사에 게재되었습니다.
“우리 연구에 따르면 암 자가 보존 메커니즘을 충분히 이해하면 질병에 대해 매우 효과적으로 사용될 수 있다는 것이 밝혀졌습니다.”라고 Veglia 박사는 말했습니다.
"교모세포종의 대사성 면역억제 메커니즘에 대한 향후 연구를 기대하며 이 암을 더 잘 이해하고 퇴치하는 방법에 대해 계속해서 더 많이 배울 수 있기를 바랍니다."
지금까지 단핵구 유래 대식세포와 소교세포가 어떻게 교모세포종에서 면역억제성 종양 미세환경을 생성하는지에 대해 연구된 바는 거의 없습니다.
Weglia 연구실은 교모세포종에서 면역억제의 세포 메커니즘을 조사한 결과 교모세포종이 진행됨에 따라 단핵구 유래 대식세포의 수가 소교세포보다 많아지기 시작한다는 사실을 발견했습니다. 이는 종양 미세환경에서 단핵구 유래 대식세포의 우세가 암에 이롭다는 것을 나타냅니다. 면역 반응을 회피합니다.
실제로 단핵구 유래 대식세포는 소교세포가 아닌 전임상 모델과 환자에서 T 세포(종양 세포를 파괴하는 면역 세포)의 활동을 차단했습니다. 연구팀은 단핵구 유래 대식세포의 수를 인위적으로 감소시킨 전임상 교모세포종 모델을 평가함으로써 이를 확인했습니다.
예상대로 종양 미세환경에서 악성 대식세포가 적은 모델은 표준 교모세포종 모델에 비해 향상된 결과를 보여주었습니다.
교모세포종은 뇌에서 발생하는 모든 악성 종양의 절반 이상을 차지하며, 이 질환으로 진단받은 환자의 예후는 극히 좋지 않습니다. 진단 후 첫 해에 환자의 25%만이 생존합니다. 교모세포종은 뇌에 위치한다는 점뿐만 아니라 면역억제성 종양 미세환경으로 인해 교모세포종이 유망한 면역요법에 내성을 갖게 되기 때문에 위험합니다.
대식세포(단핵구 유래 대식세포 및 소교세포)와 같은 특정 면역 세포가 종양에 대항하기보다는 종양에 작용하도록 프로그래밍함으로써 교모세포종은 항암제를 피하면서 암이 공격적으로 성장할 수 있는 종양 미세환경을 자체적으로 만듭니다. 면역 반응.
메커니즘 알아보기
단핵구 유래 대식세포의 역할을 확인한 후 Weglia 연구실은 다음으로 이러한 암 관련 면역 세포가 면역 체계에 대해 어떻게 작용하는지 정확히 이해하려고 노력했습니다.
그들은 세포에 면역억제 역할을 하는 유전자를 나타낼 수 있는 비정상적인 유전자 발현 패턴이 있는지 확인하기 위해 대식세포의 서열을 분석했으며, 또한 비정상적인 유전자 발현이 대사와 관련이 있는지 이해하기 위해 대식세포의 대사 패턴을 조사했습니다.
유전자 및 대사 분석을 통해 포도당 대사가 이루어졌습니다. 일련의 테스트에서는 포도당 대사가 증가하고 주요 포도당 수송체인 GLUT1의 발현이 증가된 단핵구 유래 대식세포가 인터루킨-10(IL-10)을 방출하여 T 세포 기능을 차단하는 것으로 나타났습니다.
팀은 교모세포종이 이러한 대식세포의 포도당 대사를 방해하여 면역억제성을 유발한다는 것을 입증했습니다.
히스톤 젖산화와 그 역할
연구원들은 포도당 대사와 관련된 단핵구 유래 대식세포의 면역억제 활동의 핵심이 '히스톤 락틸화'라는 과정에 있다는 사실을 발견했습니다. 히스톤은 특정 상황에서 IL-10과 같은 유전자의 발현에 중요한 역할을 하는 게놈의 구조 단백질입니다.
단핵구 유래 대식세포는 포도당을 빠르게 대사함으로써 포도당 대사의 부산물인 젖산염을 생성합니다. 히스톤은 "락틸화"될 수 있습니다(즉, 젖산이 히스톤에 통합됨). 히스톤 조직은 암세포 성장을 지원하기 위해 단핵구 유래 대식세포에서 생성되는 IL-10의 발현을 촉진합니다.
문제 해결
그러나 포도당 대사와 관련된 단핵구 유래 대식세포의 면역억제 활동을 어떻게 막을 수 있습니까? Veglia 박사와 그의 팀은 가능한 해결책을 확인했습니다. PERK는 대식세포에서 포도당 대사 및 GLUT1 발현의 조절자로 확인된 효소입니다.
교모세포종의 전임상 모델에서 PERK를 표적으로 삼는 것은 히스톤 락틸화와 대식세포의 면역억제 활성을 방해했으며, 면역요법과 결합했을 때 교모세포종의 진행을 차단하고 종양 재성장으로부터 뇌를 보호하는 장기 면역을 유도했습니다. 이는 PERK-히스톤을 표적으로 삼는다는 것을 시사합니다. 젖산화 축은 이 치명적인 뇌암을 퇴치하기 위한 실행 가능한 전략이 될 수 있습니다.