과학자들은 약물 내성 뇌암을 치료할 수있는 '카멜레온'화합물을 만들었습니다.

예일대학교 과학자들이 실시한 새로운 연구에서는 새로운 화합물이 주변의 건강한 조직을 손상시키지 않고 약물 내성 뇌종양을 공격하는 방법을 설명합니다.

미국 화학회 저널에 발표된 이 연구는 다양한 위험한 암과 싸우는 데 사용될 수 있는 소위 "카멜레온 화합물"의 개발에 중요한 단계입니다.

신경교종은 매년 10만 명당 약 6.6명에게 발생하며, 14세가 되면 10만 명당 2.94명에게 발생합니다. 중추 신경계에 도달하는 다른 암의 전이를 제외하면, 신경교종은 모든 뇌종양(원발성 뇌종양)의 26%, 모든 악성 뇌종양의 81%를 차지합니다.

수십 년 동안 교모세포종 환자들은 테모졸로마이드라는 약물로 치료받아 왔습니다. 그러나 대부분의 환자는 1년 이내에 테모졸로마이드에 내성을 갖게 됩니다. 교모세포종 환자의 5년 생존율은 5% 미만입니다.

2022년, 예일대 화학자 세스 허존과 방사선 종양학자 란짓 빈드라 박사는 교모세포종을 더욱 효과적으로 치료하는 새로운 전략을 개발했습니다. 그들은 O6-메틸구아닌 DNA 메틸전이효소(MGMT)라는 DNA 복구 단백질의 결함을 이용하는 카멜레온 화합물이라는 항암 분자군을 개발했습니다.

교모세포종을 포함한 많은 암세포에는 MGMT 단백질이 결핍되어 있습니다. 새로운 카멜레온 화합물은 MGMT가 결핍된 종양 세포의 DNA를 손상시키도록 설계되었습니다.

카멜레온 화합물은 DNA에 1차 손상을 유발하여 DNA 손상을 일으키고, 이 손상은 시간이 지남에 따라 가닥간 교차 결합이라는 매우 독성이 강한 2차 손상으로 발전합니다. MGMT는 1차 손상이 치명적인 가닥간 교차 결합으로 발전하기 전에 복구하여 건강한 조직의 DNA를 보호합니다.

공동 저자인 헤르존과 빈드라는 새로운 연구에서 주요 카멜레온인 KL-50에 초점을 맞췄습니다.

예일대 밀턴 해리스 화학과 교수인 허존은 "우리는 합성 화학과 분자생물학 연구를 결합하여 이전 관찰 결과의 분자적 기반과 이 화합물의 독특한 선택성을 제공하는 화학 반응 속도를 규명했습니다."라고 말했습니다. "KL-50은 DNA 복구에 결함이 있는 종양에서만 DNA 교차 결합을 형성한다는 점에서 독특합니다. 건강한 조직은 손상시키지 않습니다."

출처: 미국화학회지(Journal of the American Chemical Society, 2024). DOI: 10.1021/jacs.3c06483

연구진은 이것이 상당한 차이라고 지적합니다. 다른 항암 화합물들도 가닥 간 교차 결합을 유도하도록 설계되었지만, 종양 세포에 선택적이지 않아 그 유용성이 제한적입니다.

연구진은 KL-50의 성공 비결은 타이밍에 있다고 지적했습니다. KL-50은 다른 가교제보다 가닥 간 가교 결합을 더 느리게 형성합니다. 이러한 지연은 건강한 세포가 MGMT를 사용하여 가교 결합 형성을 막을 수 있는 충분한 시간을 제공합니다.

예일대 의대 치료방사선학과 하비 & 케이트 쿠싱 교수인 빈드라 박사는 "이 독특한 특성은 임상에서 충족되지 않은 수요가 큰 약물 저항성 교모세포종 치료에 대한 잠재력을 시사합니다."라고 말했습니다. 빈드라 박사는 스밀로 병원 체네버트 가족 뇌종양 센터의 과학 책임자이기도 합니다.

헤르존과 빈드라는 이번 연구가 화학적 DNA 변형과 생화학적 DNA 복구 속도를 고려하는 것의 중요성을 강조한다고 밝혔습니다. 연구팀은 이 전략을 활용하여 특정 종양 관련 DNA 복구 결함을 가진 다른 암에 대한 치료법을 개발할 수 있을 것으로 기대합니다.