혈액 내 단백질은 암이 진단되기 7 년 이상 전에 암을 경고 할 수 있습니다.

네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications) 저널 에 최근 게재된 연구에서 영국 연구진은 영국 바이오뱅크(UK Biobank) 참여자들을 대상으로 관찰 및 유전적 접근법을 사용하여 1,463개의 혈장 단백질과 19개의 암 사이의 연관성을 분석했습니다. 그 결과, 단백질과 암의 연관성 618건과 암 바이오마커 317건을 발견했는데, 여기에는 암 진단 전 7년 동안 발견된 107건의 사례가 포함됩니다.

단백질은 암 발생을 포함한 대부분의 생물학적 과정에서 핵심적인 역할을 하며, 일부는 암의 위험 인자 또는 바이오마커로 알려져 있습니다. 이전 연구에서는 암과 관련된 개별 단백질을 확인했지만, 새로운 다중 단백질체학 기법을 통해 대규모 단백질, 특히 암 위험 측면에서 아직 연구되지 않은 단백질을 동시에 평가할 수 있게 되었습니다.

전향적 연구는 교란 요인과 편향으로 인해 어려움을 겪지만, 단백질 수치에 영향을 미치는 유전적 변이는 추가적인 증거를 제공합니다. 유전적 예측 인자, 특히 cis-pQTL(단백질 양적 형질 유전자좌)은 단백질과 암 사이의 연관성에 대한 강력한 증거를 제공합니다. 관찰 연구와 유전적 접근을 통합하면 암 발생 및 진행과 인과적으로 관련이 있을 수 있는 단백질을 식별할 가능성이 높아집니다.

이러한 통합적 접근법은 암 생물학을 더 잘 이해하고, 치료 표적을 식별하며, 진단 바이오마커를 발견하는 데 도움이 됩니다. 따라서 본 연구에서 연구진은 전향적 코호트 분석과 엑솜 분석을 결합한 통합 다중 오믹스 전략을 사용하여 암 병인에 관여할 가능성이 있는 단백질을 확인했습니다.

이 연구는 39세에서 73세 사이의 성인 44,645명(제외 후)으로 구성된 전향적 코호트인 영국 바이오뱅크(UK Biobank)의 데이터를 사용했으며, 추적 관찰 기간은 중앙값 12년이었습니다. 참가자들은 설문지 작성, 신체 계측, 혈액 검체 채취를 포함한 평가를 받았습니다. 혈장 검체는 Olink Proximity Extension Assay를 사용하여 1,463개의 단백질을 정량화했습니다. 암 및 사망 등록 데이터는 국가 등록 기관과의 연계를 통해 수집했습니다. 엑솜 시퀀싱 데이터는 단백질 수치와의 유전적 연관성을 조사하는 데 사용되었습니다.

결과 및 논의 관찰 분석에는 중앙 연령이 66.9세인 4,921건의 암 사례가 포함되었습니다. 암이 발생한 사람들은 전체 분석 대상에 비해 연령이 높고, 중독 수준이 높았으며, 암 가족력이 있는 것으로 나타났습니다. 암 여성은 자녀를 덜 낳았고, 초경이 더 일찍 시작되었으며, 폐경 후 상태가 더 높았고, 호르몬 대체 요법을 사용했으며, 경구 피임약을 사용하지 않았습니다.

총 371개의 단백질이 최소 한 가지 유형의 암 위험과 유의미한 연관성을 보였으며, 그 결과 618개의 단백질-암 연관성이 도출되었습니다. 이 중 304개는 암 기원 후보 조직 또는 세포에서 mRNA 발현이 풍부한 단백질과 관련이 있었습니다. 대부분의 연관성은 B 세포 또는 T 세포에서 mRNA 발현이 높은 혈액암과 관련된 단백질에서 발견되었지만, 간, 신장, 뇌, 위, 폐, 대장, 식도, 자궁내막 등 다양한 조직에서 mRNA 발현이 높은 단백질과도 연관성이 발견되었습니다.

비호지킨 림프종(NHL), 확산성 대형 B세포 비호지킨 림프종(DLB세포 비호지킨 림프종), 백혈병 및 다발성 골수종을 포함한 혈액 악성 종양이 확인된 연관성의 절반 이상을 차지했습니다.

유의미한 연관성으로는 TNFRSF13B와 SLAMF7이 다발성 골수종 위험과, PDCD1과 TNFRSF9가 비호지킨 림프종 위험과, FCER2와 FCRL2가 백혈병 위험과 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 또한, 간암(예: IGFBP7과 IGFBP3), 신장암(예: HAVCR1과 ESM1), 폐암(예: WFDC2와 CEACAM5), 식도암(예: REG4와 ST6GAL1), 대장암(예: AREG와 GDF15), 위암(예: ANXA10과 TFF1), 유방암(예: STC2와 CRLF1), 전립선암(예: GP2, TSPAN1과 FLT3LG), 자궁내막암(예: CHRDL2, KLK4와 WFIKKN1), 난소암(예: DKK4와 WFDC2)과도 연관성이 있는 것으로 나타났습니다.

췌장암, 갑상선암, 흑색종, 구순암 및 구강암에서는 연관성이 더 낮게 나타났습니다. 경로 분석 결과, 적응 면역 반응이 혈액암에 영향을 미칠 수 있는 것으로 나타났습니다. 성별에 따른 연관성을 계층화한 결과, 이질성은 최소화되었습니다.

총 107개의 단백질-암 연관성이 혈액 채취 후 7년 후에도 유의미한 것으로 나타났으며, 그중 29개는 유전학적 분석을 통해 뒷받침되었습니다. 또한, 4개의 연관성은 장기 데이터(7년 이상)와 cis-pQTL 및 엑솜 단백질 유전 점수(exGS)를 포함한 분석을 통해 뒷받침되었습니다. 비호지킨 림프종(NHL)은 CD74 및 TNFRSF1B와, 백혈병은 ADAM8과, 폐암은 SFTPA2와 관련이 있었습니다. 이 연구 결과는 암 위험과 관련된 38개의 단백질을 확인했으며, 이 단백질들은 현재 승인된 약물의 표적이기도 하므로, 암 위험 감소를 위한 치료적 활용 가능성을 시사합니다.

이 연구는 순환 단백질과 암을 조사하는 최대 규모의 코호트 연구이지만, 분석이 기저 단백질 수치로 제한되어 평균 편향 회귀 분석으로 인해 위험도가 과소평가되었을 가능성이 있습니다. 또한 희귀 암과 과소 대표 집단에 대한 검정력이 제한적이어서 다양한 코호트에 대한 추가 연구가 필요합니다.

결론적으로, 이 연구는 혈액 단백질과 암 위험 사이의 여러 연관성을 확인했으며, 그중 다수는 암 진단 최대 7년 전부터 검출되었습니다. 유전자 분석을 통해 암 발생에 있어 이러한 단백질의 잠재적인 역할이 확인되었습니다. 또한, 이 연구 결과는 위험군 환자의 암 병기를 조기에 진단하는 데 도움이 될 수 있는 단백질을 찾아내는 데 도움이 될 수 있으며, 조기 진단 및 환자 예후 개선을 위한 유망한 바이오마커를 제공할 수 있을 것으로 기대됩니다.