RSPO2: 전이성 전립선암의 새로운 '엔진'

새로운 연구에 따르면 RSPO2 유전자의 변화는 전이성 전립선암 환자의 상당수에서 발생하며, 질병의 더욱 공격적인 경과와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. RSPO2는 상피-중간엽 이행(EMT) 과정을 촉진하고, "안드로겐 비의존적" 아형과 관련이 있으며, 종양이 호르몬 치료에 저항하도록 유도할 수 있습니다. 이 연구는 Oncotarget 저널에 게재 되었습니다.

배경

• Wnt 신호전달에 대해 다시 한번 생각해 보겠습니다. Wnt/β-카테닌 경로는 종양 가소성, 이동성, 그리고 약물 내성의 핵심 요인 중 하나입니다. R-스폰딘 패밀리 단백질(RSPO1–4)은 E3 리가제인 RNF43/ZNRF3를 억제하여 LGR4/5/6 수용체를 통해 Wnt 신호를 증강시키고, 이를 통해 세포막의 Wnt 수용체를 "보존"합니다. RSPO는 LGR 의존성 및 대체 신호 증폭 기전을 모두 갖는 것으로 알려져 있습니다. 이러한 특성으로 인해 RSPO는 유망한 발암 조절 인자가 될 수 있습니다.
• 전립선에서는 "핵심 Wnt" 돌연변이가 드물게 발생하는데, 이는 우회 경로가 작용하고 있음을 시사합니다. 전립선암에서 직접적인 CTNNB1(β-카테닌) 돌연변이는 역사적으로 종양의 약 5%에서만 발견되었으며, APC 변화 또한 우세하지 않습니다. 따라서 RSPO-LGR-RNF43/ZNRF3와 같이 고전적인 돌연변이 없이도 경로를 활성화할 수 있는 Wnt "추가 유전자"에 대한 관심이 높아지고 있습니다.
• 임상적 맥락: 안드로겐 의존성 회피. 현재 치료법은 안드로겐 수용체(AR) 차단에 기반하지만, 치료 압력을 받는 일부 종양은 AR 비의존적 표현형(이중 음성 전립선암, DNPC 포함)으로 전환됩니다. DNPC는 Wnt/β-catenin, HGF/MET, FGF/MAPK로의 전환을 특징으로 하며, 이는 전이 및 내성과 관련이 있습니다.
• RSPO2가 주목을 받는 이유: 전이성 전립선암의 대규모 코호트에 대한 새로운 분석에서 RSPO 계열을 직접 비교했습니다. RSPO2 변이는 다른 RSPO 및 일부 Wnt 결절보다 더 흔하며, 더 공격적인 경과와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 따라서 RSPO2는 암 진행을 촉진하는 후보 물질로 여겨집니다. 이러한 연구 결과는 Oncotarget 논문 원문에 요약되어 있으며 News-Medical에도 게재되었습니다.
• 치료적 함의와 이 분야의 한계. Wnt/RSPO를 표적으로 삼는 아이디어(예: WNT974/LGK974와 같은 PORCN 억제제 또는 Frizzled에 대한 항체)는 매력적으로 보이지만, 임상 시험은 독성(골 발생 포함)과 좁은 치료 범위로 인해 종종 제한되어 왔습니다. 이러한 제약으로 인해 RSPO2와 같은 더 많은 "스팟" 노드를 찾게 되었습니다.
• 약물 설계의 기본 토대. LGR4–RSPO2–ZNRF3에 대한 최근 구조 연구는 이 복합체들이 어떻게 구조를 재배열하고 Wnt 신호전달을 활성화하는지 보여주며, 이는 RSPO 모듈에 대한 항체/억제제 설계에 분자적 단서를 제공합니다.

그들은 무엇을 했나요?

연구진은 원발성 및 전이성 전립선암(SU2C-2019 포함)의 대규모 유전체 코호트를 분석하고, R-스폰딘 계열의 네 가지 구성원(RSPO1/2/3/4)을 Wnt/β-카테닌 경로의 핵심 구성 요소(APC, CTNNB1)와 비교했습니다. 그 후, 실험실 모델에서 RSPO2의 효과를 검증했습니다. 신호전달 경로의 발현, 증식, EMT 마커 유전자, 그리고 다른 R-스폰딘과 RSPO2 단백질의 구조적 차이점을 분석했습니다.

주요 결과

• RSPO2는 가장 빈번하게 변이되는 가족 구성원입니다. 전이성 전립선암에서 RSPO2 증폭은 SU2C 환자의 약 22%에서 발견되었는데, 이는 CTNNB1 변이 빈도보다 높고 APC와 비슷하거나 더 높습니다. 전체적으로 16개 데이터세트를 종합해 볼 때, RSPO2는 가장 빈번하게 변이되는 가족 구성원입니다.
• 생존율 저하 및 "악성" 소견. RSPO2 증폭 보인자는 더 불리한 지표(질병/무진행 생존율), 더 높은 TMB 및 이수성을 보였다. RSPO2 증폭은 원발성 종양보다 전이성 종양에서 더 흔했다.
• "이주 모드" 발동. 세포 모델에서 RSPO2의 과발현은 EMT 경로와 전사 인자인 ZEB1/ZEB2/TWIST1을 증가시켰지만, 동일한 조건에서 CTNNB1의 과발현에서는 이러한 효과가 관찰되지 않았습니다.
• AR 의존성에서의 변화. 전사체 데이터에 따르면, RSPO2는 안드로겐 수용체(AR) 활성 및 AR 아형 마커와 음의 상관관계를 보였고, 반대로 AR에 의존하지 않고 치료 저항성과 관련된 경우가 많은 "이중 음성" 아형(DNPC)의 신호 전달 및 특징적인 인자와 양의 상관관계를 보였습니다.

왜 이것이 중요한가요?

전이성 전립선암 치료는 수십 년 동안 안드로겐 수용체 차단을 중심으로 이루어져 왔습니다. 그러나 일부 종양(DNPC 포함)은 안드로겐 수용체 비의존적 행동을 보이는데, 이 경우 대체 경로(FGF/MAPK, Wnt 등)가 주도적인 역할을 합니다. 이러한 경우 표준 항안드로겐제에 대한 반응이 더 낮습니다. 이번 연구는 이러한 변화의 잠재적 동인 목록에 RSPO2를 추가하고, 일부 환자에서 질병이 더 쉽게 이동하고 치료에 내성을 보이는 이유를 설명합니다.

약간의 맥락: RSPO란 무엇인가

R-스폰딘 단백질(RSPO1–4)은 Wnt 경로의 분비 조절자입니다. LGR4/5/6 수용체와 ZNRF3/RNF43 리가제를 통해 세포막에서 Wnt 수용체의 가용성을 증가시켜 β-카테닌 신호전달을 강화합니다. RSPO2/RSPO3는 가장 활성이 높은 것으로 여겨지며, 고전적인 LGR 의존 기전 외에도 작용할 수 있습니다. 종양학에서는 여러 종양 유형에서 RSPO 재배열 및 과발현이 보고되었습니다.

이것은 환자에게 무엇을 줄 수 있나요?

• 새로운 표적. RSPO2는 분비 단백질입니다. 저자들은 RSPO2 차단 항체 또는 유사 약물이 RSPO2 의존성 종양을 억제하는 데 잠재적으로 유용하며, 아직 제한적인 Wnt 표적 접근법을 보완하거나 대체할 수 있다고 명시적으로 언급했습니다.
• 계층화 바이오마커. RSPO2 증폭/과부하는 AR 비의존적 경과 위험이 있는 환자를 식별하는 데 도움이 될 수 있으며, 이러한 환자에서는 다른 치료법의 병용 및 면밀한 모니터링을 조기에 고려해야 합니다. 이는 임상적 검증이 필요합니다.

제한

이는 주로 대규모 코호트에서의 연관성 분석과 시험관 내 실험입니다. 이 연구는 아직 임상적으로 검증되어야 합니다. RSPO2 억제가 실제로 생존율을 어느 정도까지 향상시키는지, 그리고 인간에서 이 노드를 안전하게 표적으로 삼는 방법은 무엇인지에 대한 검증이 필요합니다.

출처: Oncotarget 주요 기사(2025년 7월 25일 발행) 및 뉴스 기사(2025년 8월 11일); 종양학에서 RSPO의 역할에 대한 고찰; AR-비의존적/DNPC 전립선암의 하위 유형에 대한 자료. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28758