실험적 치료법으로 모든 사람에게 적합한 항바이러스제가 탄생할 수 있다

실험적인 광범위 항바이러스 치료법이 Science Translational Medicine 에 게재되었습니다. 10개의 인터페론 유도 유전자(ISG) 세트를 지질 나노입자의 mRNA를 통해 세포에 전달합니다. 항바이러스 단백질의 이러한 단기 "스위치 온"은 세포 배양에서 바이러스 복제를 중단시키고 인플루엔자와 SARS-CoV-2에 감염된 햄스터와 생쥐의 질병을 약화시켰습니다. 이 효과는 약 3~4일 동안 지속되며, 알려지지 않은 바이러스의 발병에 대한 신속한 예방 수단으로 사용됩니다.

배경

"만능" 항바이러스제는 왜 존재할까요?
기존의 약물과 백신은 일반적으로 특정 바이러스 및/또는 균주를 표적으로 삼습니다. 이는 새로운 병원균이 발병하고 내성이 나타나는 첫 몇 주 동안 "공백"을 남깁니다. 따라서 숙주 자체의 방어 경로를 활성화하거나 조절하여 광범위한 작용을 제공하는 숙주 지향성 항바이러스제에 대한 관심이 높아지고 있습니다. 이러한 접근법은 바이러스 변이가 우회하기 어려울 수 있으며, 표적 약물과 백신이 개발될 때까지 효과가 있을 수 있습니다.

인터페론 보호와 ISG는 세포의 자연적인 "방패"입니다.
1형 인터페론은 수백 개의 인터페론 유도 유전자(ISG)의 발현을 유발하는데, 이 유전자들의 복합적인 작용은 바이러스의 생명 주기 각 단계에서 바이러스의 활동을 억제합니다. 많은 ISG의 경우, 그 기전은 알려져 있지만(MxA, OAS/RNase L, IFIT 등), 일부 ISG의 경우 아직 연구 중이지만, "다인자 장벽"의 원리는 이미 잘 알려져 있습니다. 이 프로그램의 핵심을 "일시적으로 활성화"한다는 생각은 종합적으로 논리적으로 보입니다.

인간의 '자연 실험': ISG15 결핍.
유전성 ISG15 결핍 환자를 관찰한 결과, 이번 연구의 핵심 가설이 도출되었습니다. 인간 세포에서 ISG15 결핍은 USP18 조절자의 억제를 제거하고 IFN-I 신호 전달을 연장시킨다는 것입니다. 이러한 세포는 배양 및 일차 세포에서 여러 바이러스에 대한 내성이 증가합니다. 이는 생쥐와 달리 인터페론 네트워크의 종 특이성을 강조합니다.

여러 ISG를 mRNA "칵테일"로 사용하는 이유는 무엇일까요?
개별 ISG는 바이러스 주기의 각기 다른 노드에 작용합니다. 여러 유전자의 조합은 이론적으로 상가적/시너지적 장벽을 형성하여 바이러스가 "침투"할 가능성을 줄여줍니다. 개별 ISG의 광범위한 항바이러스 가능성에 대한 선례는 이미 알려져 있지만, "수십 개"의 핵심 ISG를 동시에 발현시키는 것은 IFN의 전신 투여 및 그 부작용 없이 세포를 "인터페론 준비 상태"라는 생리적 상태에 더욱 가깝게 만들기 위한 시도입니다.

폐 전달: 왜 어렵고 중요한가.
호흡기 바이러스의 경우, 기도 내 국소 보호가 최적입니다. 지질 나노입자(LNP)는 mRNA 전달을 위한 검증된 플랫폼이지만, 비강/흡입 경로에는 특별한 요건이 있습니다. 에어로졸화 시 안정성, 점액 및 계면활성제 통과, 조성(예: PEG-지질) 및 투여 경로의 "조정"이 필요합니다. 이는 최근 몇 년 동안 활발하게 연구되어 왔습니다.

이 새로운 연구는 이전 연구들과 어떻게 다를까요?Science Translational Medicine에 게재된
저자들은 단일 LNP 제제에 10개의 ISG를 포함하는 다중 mRNA 칵테일을 조립하여 설치류의 호흡기에 국소 투여한 결과, 인플루엔자와 SARS-CoV-2에 대해 단기간(약 3~4일) 광범위 "항바이러스 상태"를 보였으며, 이는 예방적 효과와 모델에서 치료 효과 모두에서 나타났습니다. 개념적으로, 이는 발병 초기로의 전환점이며, 아직 특별한 치료법은 없습니다.

접근 방식의 한계와 향후 과제.
이는 아직 전임상 단계(세포, 생쥐, 햄스터)이므로, 폐 전달 최적화, 독성학 연구, 과도한 염증 없이 보호 "재충전" 빈도, 그리고 적응 면역 형성과의 적합성이 필요합니다. 숙주 지향성 면역 분야는 활발하게 발전하고 있지만, 효율성과 안전성 간의 섬세한 균형이 요구됩니다.

희귀 면역 결함에서 영감을 받은 아이디어

ISG15 결핍증 환자들의 관찰 결과가 그 근거입니다. 이들의 I형 인터페론 경로는 만성적으로 약간 활성화되어 있으며, 세포는 놀랍게도 여러 바이러스에 대한 내성을 보입니다. 뒤샹 보구노비치 연구팀은 ISG15를 끄지 않기로 결정했습니다(이는 수십 가지 부작용을 초래할 것입니다). 대신, 주요 항바이러스 방어막을 제공하는 12개의 핵심 ISG를 선택적으로 "켜기"로 결정했습니다.

프로토타입 작동 방식

• 하나의 지질 나노입자에는 선택된 ISG를 인코딩하는 mRNA 10개가 포함되어 있습니다.
• 세포에 들어간 후, 이들은 몇 시간 또는 며칠 동안 선천 면역의 "수호자" 10명을 합성하여 일시적인 항바이러스 상태를 만듭니다.
• 핵심 아이디어: 낮은 복용량과 짧은 발현 → 선천적 ISG15 결함이 있는 사람보다 염증이 적지만 바이러스를 억제하기에 충분합니다.

작품에서 보여준 것

• 시험관 내: 다양한 바이러스로부터 세포를 보호하는 방법. 저자들은 "그런 장벽을 뚫고 나올 수 있는 바이러스는 아직 찾지 못했다"(주의: 세포 배양에 관한 내용임).
• 생체 내(설치류): 예방적으로 "코를 통해 폐에 떨어뜨리는" 방식으로 투여했을 때, 이 약물은 인플루엔자 및 SARS-CoV-2 감염 시 질병의 증식과 심각성을 감소시켰습니다.
• 지속 기간: 약 3~4일간의 보호 기간입니다. 저자들은 이를 발병 초기의 위험 집단(의료 종사자, 요양원, 환자 가족)을 위한 "다리"로 자리매김합니다.

왜 이것이 중요한가요?

대부분의 항바이러스제와 백신은 단일 병원체에 특이적입니다. 숙주 의존 유전자 접근법은 병원체가 아직 확인되지 않은 경우에도 광범위한 작용 범위를 제공합니다. 동시에, 선천적 방어 시스템의 일시적인 활성화는 바이러스 자체에 대한 기억(적응 면역) 형성을 방해하지 않습니다.

한계와 미해결 문제

• 현재로서는 임상 전 단계입니다. 세포, 쥐, 햄스터 등 다양한 방법으로 말이죠. 사람에게 도달하기까지는 아직 갈 길이 멉니다.
• 폐로의 전달이 병목 현상입니다. 나노입자가 올바른 세포에 도달하는 효율성을 높여야 합니다.
• 효능 창구와 안전성: 다양한 바이러스 균주 및 계열에 대한 효과는 얼마나 안정적인가? 과도한 염증 없이 얼마나 자주 방어력을 "재충전"할 수 있는가?
• 이해 상충과 IP: 10 ISG(마운트 시나이 아이칸 의대)의 결합에 대한 특허 신청과 스타트업 Lab11 Therapeutics에 대한 저자의 참여.

맥락: 왜 이런 식으로 "작동"하는 걸까?

ISG15 결핍이 있는 사람의 경우, 세포는 인터페론 반응 프로그램이 향상되었으며, 생쥐와는 달리 바이러스에 대한 취약성은 증가하지 않았습니다. 이러한 관찰 결과는 가설의 기초가 되었습니다. 인터페론 보호의 "핵심"인 10 ISG를 적당히 그리고 일시적으로 활성화함으로써 만성 염증 없이 보편적인 장벽을 구축할 수 있다는 것입니다.

다음은 무엇인가요?

저자들은 이 기술을 다음 팬데믹의 "초기"에 사용될 후보 기술로, 전 세계가 표적 백신과 약물을 개발하는 동안 보편적인 보호막 역할을 할 수 있다고 주장합니다. 당장 해야 할 일은 전달 방식을 최적화하고, 독성 및 보호 기간을 평가한 후, 초기 인체 임상시험에 대한 논의입니다. 대규모 도입을 위해서는 독립적인 재현 실험과 규제 관련 논의가 필요할 것입니다.

출처: Science Translational Medicine 기사(2025년 8월 13일) 및 컬럼비아대학교 의료센터 보도자료. DOI: 10.1126/scitranslmed.adx57