약물 유사 억제제, 인플루엔자 예방에 가능성 보여줘

현재 시판되는 독감 치료제는 바이러스가 이미 감염을 일으킨 후에만 작용하지만, 만약 감염을 예방할 수 있는 약물이 있다면 어떨까요? 스크립스 연구소와 알베르트 아인슈타인 의대의 과학자들은 독감 감염 초기 단계를 방해하는 약물 유사 분자를 개발했습니다.

이 억제제는 인플루엔자 A 바이러스 표면의 단백질인 헤마글루티닌을 특이적으로 표적으로 삼아 바이러스가 체내 호흡기 세포로 침투하는 것을 차단합니다. 미국 국립과학원회보(PNAS) 에 발표된 이 연구 결과는 인플루엔자 감염을 예방할 수 있는 약물 개발에 있어 중요한 진전을 의미합니다.

스크립스 연구소 구조생물학과 교수이자 이번 연구의 주저자인 이언 윌슨 박사는 "우리는 인플루엔자 감염의 첫 단계를 표적으로 삼고 있습니다. 처음부터 감염을 예방하는 것이 더 좋기 때문입니다. 하지만 이러한 분자는 감염 후 바이러스 확산을 억제하는 데에도 사용될 수 있습니다."라고 말했습니다.

이 억제제들은 인체에서 항바이러스제로 평가되기 전에 추가적인 최적화와 시험이 필요 하지만, 연구진은 이 분자들이 궁극적으로 계절성 독감 감염을 예방하고 치료하는 데 도움이 될 수 있다고 말합니다. 또한 백신과 달리 이 억제제들은 매년 업데이트될 필요가 없을 것입니다.

연구진은 이전에 H1N1 인플루엔자 바이러스에 결합하고 이를 억제하는 능력이 제한된 소분자 F0045(S)를 확인한 바 있습니다.

"저희는 작은 분자의 대규모 라이브러리를 빠르게 스크리닝할 수 있는 고처리량 헤마글루티닌 결합 분석법을 개발하는 것으로 시작했고, 이 과정을 통해 주요 화합물 F0045(S)를 발견했습니다."라고 제넨텍의 수석 과학자이자 스크립스 연구소의 전 준교수인 데니스 울란 박사가 이번 연구의 주저자로 밝혔습니다.

이 연구에서 연구팀은 F0045(S)의 화학 구조를 최적화하여 약물과 유사한 특성을 더 우수하고 바이러스에 더욱 특이적으로 결합하는 분자를 개발하고자 했습니다. 먼저, 울란 연구실은 노벨상 수상자이자 공동 저자인 K. 배리 샤플리스 박사가 개척한 "SuFEx 클릭 케미스트리"를 사용하여 원래 F0045(S) 구조에 다양한 변형을 가진 후보 물질들의 대규모 라이브러리를 구축했습니다. 이 라이브러리를 분석하여 연구진은 F0045(S)에 비해 결합 친화도가 우수한 두 분자, 4(R)과 6(R)을 발견했습니다.

윌슨 연구실은 인플루엔자 헤마글루티닌 단백질에 결합된 4(R)과 6(R)의 X선 결정 구조를 만들어 이 분자들의 결합 부위, 뛰어난 결합 능력의 메커니즘, 그리고 개선이 필요한 영역을 파악했습니다.

"이러한 억제제가 원래의 선도 분자보다 바이러스 헤마글루티닌 항원에 훨씬 더 강하게 결합한다는 것을 보여주었습니다."라고 윌슨은 말합니다. "클릭 화학을 사용하여 항원 표면의 추가 포켓을 표적으로 삼음으로써 화합물의 인플루엔자 상호작용 능력을 실제로 확장했습니다."

연구진은 세포 배양에서 4(R)과 6(R)을 테스트하여 항바이러스 특성과 안전성을 확인한 결과, 6(R)은 독성이 없고 F0045(S)에 비해 세포에서 항바이러스 활성이 200배 이상 향상된 것을 발견했습니다.

마지막으로 연구진은 6(R)을 더욱 최적화하고 더욱 뛰어난 항바이러스 활성을 보이는 화합물 7을 개발하기 위해 표적화된 접근법을 사용했습니다.

"이것은 지금까지 개발된 가장 강력한 소분자 헤마글루티닌 억제제입니다." 이 연구에 참여한 스크립스 연구소의 박사후 연구원이자 현재 알버트 아인슈타인 의대의 조교수인 세이야 키타무라 수석 연구원의 말입니다.

연구팀은 향후 연구에서 화합물 7을 더욱 최적화하고 동물 독감 모델에서 억제제를 테스트할 계획이다.

키타무라 씨는 "효능 측면에서 분자 자체를 개선하기는 어려울 것이지만, 약물동태학, 대사, 수용성 등 고려하고 최적화해야 할 다른 특성이 많이 있습니다."라고 말했습니다.

이번 연구에서 개발된 억제제는 H1N1 독감 균주만을 표적으로 하기 때문에 연구진은 H3N2, H5N1 등 다른 독감 균주에 대한 유사한 억제제를 개발하기 위해 노력하고 있습니다.