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연구 결과, 파킨슨병에서 DJ-1 유전자의 역할 확인

 
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최근 리뷰 : 03.08.2025
 
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31 July 2025, 18:02

DJ-1이라는 돌연변이 유전자는 열성 파킨슨병을 유발하지만, 그 분자 기전은 아직 잘 밝혀지지 않았습니다. DJ-1이 반응성이 높고 독성이 강한 세포 대사산물인 고리형 3-포스포글리세린 무수화물을 어떻게 가수분해하는지 이해하기 위해 일본 연구진은 돌연변이 분석을 포함한 분자 시뮬레이션과 생화학적 분석을 수행하여 유전성 파킨슨병의 발병 기전에서 DJ-1의 역할을 확인했습니다.

이 연구는 DJ-1의 촉매 활성에 관여하는 아미노산을 밝혀냄으로써 향후 DJ-1 기능 연구의 토대를 마련했습니다. 이 연구는 Journal of Cell Biology 에 게재되었습니다.

열성 가족성 파킨슨병과 관련된 DJ-1/PARK7 유전자는 잠재적인 항산화 활성을 가지고 있으며 세포를 미토콘드리아 손상으로부터 보호하는 DJ-1 단백질을 암호화합니다. 이 유전자는 산화환원반응에 의해 조절되는 샤페론 및 전사 조절자부터 글리옥실화효소, 시스테인 프로테아제, 고리형 3-포스포글리세리드 무수물(cPGA) 가수분해효소에 이르기까지 다양한 생화학적 기능을 하는 것으로 알려져 있지만, 정확한 기능은 아직 밝혀지지 않았습니다.

그러나 DJ-1에 대한 몇 가지 사실은 DJ-1의 주요 역할이 cPGA의 가수분해에 있을 가능성을 시사합니다. 이러한 효소 기능은 DJ-1의 분자 구조와 일치하며, 이전에 보고된 에스터 활성은 cPGA 가수분해에서의 DJ-1의 역할을 반영할 수 있습니다. cPGA의 불안정성으로 인해 이 기질을 실험적으로 사용하기가 어려워, 해당과정의 반응성 부산물인 cPGA를 해독된 3-포스포글리세르산(3PG)으로 전환하는 DJ-1의 역할에 대한 이해가 제한되었습니다.

이러한 미스터리를 해결하기 위해 도쿄과학종합연구소의 마츠다 노리유키 교수와 모리와키 요시타카 부교수가 이끄는 연구팀은 분자 시뮬레이션과 생화학적 분석을 결합하여 단백질 DJ-1에 의한 cPGA 가수분해의 촉매 메커니즘을 밝혀냈습니다.

"cPGA 가수분해효소 활성에 중요한 아미노산 잔류물을 식별하기 위한 돌연변이 분석은 지금까지 잔류물 C106에 국한되어 왔으며, cPGA–DJ-1 복합체나 가수분해 메커니즘의 구조적 모델이 제안된 적이 없습니다."라고 마츠다는 자신의 연구 동기를 설명했습니다.

CPGA 가수분해의 분자 메커니즘을 규명하기 위해 연구팀은 cPGA를 포함한 DJ-1 복합체의 구조를 연구했습니다. 이 복합체의 분자 동역학 시뮬레이션을 통해 DJ-1 "결합 부위"를 형성하고 cPGA 인식 및 결합을 담당하는 주요 아미노산을 밝혀냈습니다.

그런 다음, cPGA 가수분해 기전을 자세히 규명하기 위해 이 아미노산 잔기를 돌연변이시켰습니다. 이 실험을 통해 E15와 E18 잔기가 촉매 포켓 형성 및 cPGA 분자와의 수소 결합 형성에 중요한 역할을 한다는 것이 밝혀졌습니다. G74, G75, C106 잔기는 반응 경로에서 안정화 및 사면체 중간체 형성에 관여하는 반면, A107과 P158 잔기는 각각 cPGA 작용기와의 수소 결합 형성 및 cPGA 결합 부위 형성에 관여했습니다.

중요한 점은, 연구진이 P158의 결손과 A107의 미스센스 돌연변이(가족성 파킨슨병에서도 발견됨)가 시험관 내 cPGA에 대한 DJ-1 가수분해효소 활성을 완전히 제거함을 보여주어 DJ-1 돌연변이의 병태생리학적 결과를 확인했다는 것입니다. 이러한 결과를 바탕으로 연구팀은 DJ-1 가수분해효소 반응에 대한 새로운 6단계 분자 모델을 제시했습니다.

DJ-1의 생리학적 유의성을 평가하기 위해 연구진은 야생형 세포와 DJ-1 결핍 세포에서 cPGA 가수분해효소 활성을 비교했습니다. DJ-1 결핍 세포에서는 cPGA 가수분해효소 활성이 현저히 감소하여 cPGA 변형 대사산물이 축적되었습니다. 이는 cPGA가 알려진 DJ-1 기질의 주요 생리적 표적이며, 관찰된 돌연변이는 cPGA 가수분해 기능의 완전한 상실을 초래함을 시사합니다.

Moriwaki와 Matsuda는 그들의 연구 결과를 요약하면서 다음과 같이 결론을 내렸습니다.

"우리가 제시한 분자 메커니즘은 DJ-1에 대한 향후 기능 연구를 위한 튼튼한 기초를 제공하고 유전성 파킨슨병의 발병 기전에 대한 이해를 심화시킬 것으로 믿습니다."

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