유전자 치료 실험: 유전성 난청 아동의 청력 회복

Nature Medicine에 최근 발표된 연구에서 연구자들은 상염색체 열성 난청 9형이 있는 5명의 어린이를 대상으로 아데노 관련 바이러스 1(AAV1)-인간 오토페린(hOTOF) 이명 치료의 안전성과 효과를 평가했습니다. (DFNB9).

전 세계 수백만 명의 사람들이 OTOF 유전자 이상으로 인한 청력 상실을 겪고 있으며, 이로 인해 DFNB9가 발생합니다.

유전자 치료는 유전성 난청에 대한 유망한 치료 옵션이며, 연구에 따르면 편측 AAV1-hOTOF 치료는 안전하고 기능적 이점과 관련이 있습니다.

이중 청각 회복은 향상된 음성 인식 및 음원 위치 파악과 같은 추가 이점을 제공할 수 있습니다. 그러나 AAV에 대한 기존 중화 항체는 면역 독성을 유발하고 재전달을 제한함으로써 표적 세포와 조직의 감염을 예방할 수 있습니다.

본 연구는 DFNB9 환자에서 이중 AAV1-hOTOF 유전자 치료의 안전성과 효능을 평가하는 것을 목표로 했습니다.

연구원들은 OTOF 유전자의 이중 대립 유전자 돌연변이로 인해 양쪽 귀에 선천적 청력 상실이 있는 5명의 어린이(3명의 남자아이와 2명의 여자아이)를 포함하여 316명의 자원봉사자를 평가했습니다. 2023년 7월 14일에서 11월 15일 사이에 연구에 등록했습니다.

참가자는 OTOF 유전자 돌연변이가 있었고 양쪽 귀에서 뇌간 소리 반응(ABR) 수치가 ≥65dB였습니다. 제외 기준에는 AAV1에 대한 중화 항체의 비율이 1:2,000 이상, 기존 이과 질환, 약물 남용 병력, 복합 면역 결핍 또는 장기 이식, 신경 또는 정신 장애 병력, 방사선 요법 및 화학 요법 병력이 포함되었습니다.

연구자들은 일회성 수술에서 1.50 x 10^12 AAV1-hOTOF 벡터 게놈(vg)을 귀의 원형 창문을 통해 환자의 양쪽 달팽이관에 주입했습니다.

참가자는 용량 제한 독성이나 심각한 부작용을 경험하지 않았습니다. 1등급 또는 2등급 부작용은 36건이 있었고, 가장 흔한 것은 림프구 수치 상승(36건 중 6건)과 콜레스테롤(36건 중 6건)이었습니다.

모든 환자는 양쪽 청력 회복을 받았습니다. 연구 시작 시 오른쪽(왼쪽) 귀의 평균 ABR 역치는 95dB를 초과했습니다.

26주 후 역치는 첫 번째 환자의 경우 58dB(58dB), 두 번째 환자의 경우 75dB(85dB), 세 번째 환자의 경우 55dB(50dB), 네 번째 환자의 경우 75dB(78dB), 다섯 번째 환자의 경우 63dB(63dB)로 회복되었습니다.

치료 13주 후, 이중 귀 치료를 받은 다섯 환자의 평균 ABR 역치는 69dB였습니다. 편측 치료를 받은 다섯 환자의 경우 64dB를 초과했습니다. 이중 귀 유전자 치료를 받은 환자의 평균 ASSR 역치는 60dB였고 편측 치료를 받은 환자의 평균 ASSR 역치는 67dB였습니다.

다섯 명의 환자 모두 언어 지각과 음원을 국소화하는 능력을 회복했습니다. 연구팀은 모든 환자에서 MAIS, IT-MAIS, CAP 또는 MUSS 점수가 개선되었음을 발견했습니다.

치료 6주 후, 모든 환자가 AAV1에 대한 중화 항체를 개발했습니다. 이중 귀 유전자 치료 수혜자의 중화 항체 역가는 1:1,215였고, 단측 투여 수혜자의 역가는 1:135에서 1:3,645까지였습니다.

치료 1주일 후, 단 한 명의 환자의 혈액도 벡터 DNA에 대한 양성 결과를 보이지 않았습니다. 이중 귀 AAV1-hOTOF 유전자 치료 6주 후, AAV1 캡시드 펩타이드 풀에 대한 IFN-γ ELISpot 반응은 음성이었습니다.

연구 결과에 따르면 양이 AAV1-hOTOF 유전자 치료는 DFNB9 환자에게 안전하고 효과적입니다. 연구 결과는 치료 옵션을 확장하고 다양한 유전자로 인한 유전성 난청에 대한 유전자 치료법의 추가 개발을 촉진합니다.