ARID1A 유전자 돌연변이로 인해 종양이 면역요법에 민감해집니다

면역요법은 최근 몇 년간 암 치료에 혁명을 일으켰습니다. 면역요법은 종양을 직접 표적으로 삼는 대신 환자의 면역체계가 종양을 보다 효과적으로 공격하도록 지시합니다. 이는 치료가 어려운 일부 암에 특히 효과적입니다. 그러나 전체 암 환자 중 절반 미만이 현재 면역요법에 반응하므로 어떤 환자가 치료로 가장 큰 혜택을 받을지 예측할 수 있는 바이오마커를 식별하는 것이 시급합니다.

최근 과학자들은 종양에 ARID1A 유전자 돌연변이가 있는 환자가 효과가 있는 면역요법의 일종인 면역 체크포인트 차단에 긍정적으로 반응할 가능성이 더 높다는 사실을 발견했습니다. 암과 싸우는 면역 세포를 활성화시킵니다.

ARID1A 유전자 돌연변이가 자궁내막암, 난소암, 대장암, 위암, 간암, 췌장암을 비롯한 많은 암에 존재하기 때문에 Salk Institute 연구자들은 이것이 치료 민감도에 어떻게 기여할 수 있는지, 그리고 임상의가 이 정보를 사용하여 암을 개인화할 수 있는 방법에 대해 궁금해했습니다. 환자별로 치료를 진행합니다.

저널 Cell에 발표된 새로운 연구에서는 ARID1A 돌연변이가 면역 반응을 통해 암과 싸우는 면역 세포를 종양에 모집함으로써 종양을 면역 요법에 민감하게 만드는 것으로 나타났습니다.. 항바이러스제와 유사합니다.

연구원들은 이 돌연변이와 항바이러스 면역 반응이 면역 체크포인트 차단과 같은 특정 면역요법을 위한 환자를 더 잘 선택하기 위한 바이오마커로 사용될 수 있다고 제안합니다. 이러한 결과는 또한 ARID1A 및 관련 단백질을 표적으로 삼아 다른 종양을 면역요법에 더욱 민감하게 만드는 약물의 개발을 장려합니다.

이 연구의 수석 저자인 Diana Hargreaves 부교수는 “이것은 환자의 암 치료 결과를 실제로 바꿀 수 있습니다.”라고 말합니다. "ARID1A 돌연변이가 있는 환자는 이미 면역 반응을 갖고 있으므로 우리가 해야 할 일은 면역 관문 차단으로 그 반응을 강화하여 환자가 내부에서 종양을 파괴하도록 돕는 것뿐입니다."

ARID1A 돌연변이가 있는 사람들은 면역관문차단에 잘 반응하는 것으로 알려져 있지만, 둘 사이의 정확한 관계는 여전히 불분명합니다. 이 과정의 메커니즘을 명확히 하기 위해 솔크 연구소(Salk Institute)의 과학자들은 ARID1A 돌연변이와 기능성 ARID1A가 있는 흑색종 및 대장암 마우스 모델을 사용했습니다.

출처: 셀(2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.025

팀은 ARID1A 돌연변이가 있는 모든 모델에서 강력한 면역 반응을 관찰했지만 ARID1A가 기능하는 모델에서는 그렇지 않았으며 이는 ARID1A 돌연변이가 실제로 이러한 반응을 주도한다는 생각을 뒷받침합니다. 그런데 분자 수준에서는 어떻게 작동하나요?

해그리브스 연구실의 대학원생이자 연구의 제1저자인 매튜 맥스웰(Matthew Maxwell)은 “우리는 ARID1A가 DNA의 올바른 조직을 유지함으로써 핵에서 중요한 역할을 한다는 것을 발견했습니다.”라고 말했습니다. "기능성 ARID1A가 없으면 유리 DNA가 절단되어 세포질로 방출될 수 있으며, 이는 원하는 항바이러스 면역 반응을 활성화하며 면역 체크포인트 차단을 통해 이를 강화할 수 있습니다."

ARID1A 유전자는 DNA의 모양을 조절하고 게놈 안정성을 유지하는 데 도움이 되는 단백질을 암호화합니다. ARID1A가 돌연변이를 일으키면 Rube Goldberg 기계와 유사한 일련의 사건이 암세포에서 촉발됩니다.

처음에는 기능적 ARID1A가 없으면 DNA가 세포질로 방출됩니다. 그런 다음 세포질 DNA는 cGAS-STING 경로인 항바이러스 경보 시스템을 활성화합니다. 이는 우리 세포가 바이러스 감염으로부터 보호하기 위해 세포질의 모든 DNA를 외부 DNA로 표시하도록 적응되기 때문입니다. 궁극적으로 cGAS-STING 경로는 면역 체계를 동원하여 T 세포를 종양에 모집하고 이를 특수한 암 살해 T 세포로 활성화합니다.

이전 단계에 따라 각 단계에서 ARID1A 돌연변이, DNA 탈출, cGAS-STING 경보, T 세포 모집 등 일련의 사건이 발생하여 종양에서 암과 싸우는 T 세포 수가 증가합니다. 그런 다음 면역 체크포인트 차단을 사용하여 이러한 T 세포가 활성화된 상태를 유지하도록 하여 암을 퇴치하는 능력을 강화할 수 있습니다.

"우리 연구 결과는 ARID1A 돌연변이가 항종양 면역 반응에 기여할 수 있는 새로운 분자 메커니즘을 제공합니다"라고 Hargreaves는 말합니다. "이 결과에서 가장 흥미로운 점은 번역 가능성입니다. 우리는 ARID1A 돌연변이를 사용하여 면역 체크포인트 차단 환자를 선택할 수 있으며, 이제 ARID1A 또는 그 단백질 복합체를 억제하는 약물을 사용하여 면역 요법을 더욱 향상시킬 수 있는 메커니즘을 확인하고 있습니다. 다른 환자들에게도요."

ARID1A 돌연변이가 있는 암에 면역 체크포인트 차단이 더 효과적인 메커니즘을 설명함으로써 연구자들은 임상의가 ARID1A 돌연변이가 있는 환자에게 이 면역요법을 우선시해야 하는 근거를 제공합니다. 이러한 결과는 암 치료를 개인화하는 데 중요한 단계를 나타내며 ARID1A와 그 단백질 복합체를 억제하는 것을 목표로 하는 새로운 치료법 개발에 영감을 줍니다.

앞으로 Salk Institute 팀은 자신들의 연구 결과가 ARID1A 돌연변이와 관련된 다양한 유형의 암 환자의 결과를 개선할 수 있기를 바라고 샌디에이고 캘리포니아 대학과 협력하여 이 임상적 해석을 탐구할 계획입니다. 피>