새로운 증거로 레트 증후군의 원인에 대한 이해가 향상되었습니다.

레트 증후군은 현재 치료법이나 효과적인 치료법이 없는 희귀한 신경 발달 장애입니다. 심각한 신체적 및 인지적 증상을 유발하며, 그 중 많은 부분이 자폐 스펙트럼 장애와 겹칩니다.

레트 증후군은 뇌에서 고도로 발현되고 신경 세포의 건강을 유지하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 보이는 MECP2 유전자의 돌연변이로 인해 발생합니다. 이 유전자는 X 염색체에 위치하고 있으며, 이 증후군은 주로 여아에게 영향을 미칩니다. 레트 증후군에 대한 치료법을 개발하기 위해 연구자들은 MECP2와 뇌에서의 기능을 더 잘 이해하고자 합니다.

화이트헤드 연구소 공동 설립자 루돌프 재니시를 포함한 연구자들은 수십 년 동안 MECP2를 연구해 왔지만, 이 유전자에 대한 많은 기본 사실은 알려지지 않았습니다. 이 유전자에 의해 인코딩된 MECP2 단백질은 유전자 조절에 관여합니다. DNA에 결합하여 다양한 다른 유전자의 발현 수준, 즉 이들이 만드는 단백질의 양에 영향을 미칩니다.

그러나 연구자들은 MECP2가 영향을 미치는 유전자의 전체 목록을 가지고 있지 않았고, MECP2가 이러한 유전자에 어떻게 영향을 미치는지에 대한 합의가 없었습니다.

MECP2에 대한 초기 연구에서는 이것이 표적 유전자의 발현을 감소시키는 억제제라고 제안했지만, Jaenisch와 다른 연구자들은 이전에 MECP2가 활성제 역할을 하여 표적의 발현을 증가시키고, 처음부터 활성제일 수 있다는 것을 보여주었습니다. 또한 MECP2의 작용 메커니즘, 즉 단백질이 정확히 무엇을 하여 유전자 발현을 변화시키는지는 알려지지 않았습니다.

기술의 한계로 인해 연구자들은 이러한 질문에 대한 명확성을 얻지 못했습니다. 하지만 자신의 연구실에서 포스트닥을 맡고 있는 Yanish, Yi Liu, 그리고 Yanish 연구실의 전 멤버이자 현재 Université de Montréal의 CHU Sainte-Justine 연구 센터의 조교수인 Anthony Flamier는 최첨단 방법을 사용하여 MECP2에 대한 이러한 남은 질문에 답하고 뇌 건강과 질병에서 이의 역할에 대한 새로운 통찰력을 얻었습니다.

그들의 결과는 저널 Neuron에 게재되었고, 연구자들은 또한 다른 연구자들을 위한 리소스로서 MECP2 데이터의 온라인 저장소인 MECP2-NeuroAtlas 포털을 만들었습니다.

"이 논문은 사람들이 MECP2가 Rett 증후군을 유발하는 방식에 대한 생각을 근본적으로 바꿀 것이라고 생각합니다. 우리는 이 메커니즘에 대한 완전히 새로운 이해를 얻었고, 이는 이 질병에 대한 치료법을 개발하는 새로운 길을 제공할 수 있습니다." 매사추세츠 연구소의 생물학 교수이기도 한 Jaenisch의 말입니다. 기술.

뇌의 MECP2에 대한 고급 이해

연구원들은 먼저 인간 뉴런의 유전자 서열, 즉 유전자 내에서나 그 근처의 DNA 조절 영역에서 MECP2가 결합하는 위치에 대한 상세한 지도를 만들었습니다. 그들은 높은 정확도로 단백질-DNA 상호작용을 감지할 수 있는 CUT&Tag라는 접근 방식을 사용했습니다.

연구원들은 MECP2와 관련된 유전자를 4,000개 이상 발견했습니다. 그들은 질병 상태에서 MECP2가 고갈되는 위치를 확인하기 위해 레트 증후군과 관련된 일반적인 MECP2 돌연변이가 있는 뉴런에서 매핑을 반복했습니다.

MECP2가 어떤 유전자와 결합하는지를 아는 것은 Liu와 Flamier가 MECP2의 표적과 뇌 건강 사이의 연관성을 찾기 시작할 수 있게 해주었습니다. 그들은 그 표적 중 다수가 신경 축색 돌기와 시냅스의 발달과 기능에 관여한다는 것을 발견했습니다.

또한 그들은 MECP2 표적 목록을 Simons Foundation Autism Research Initiative(SFARI)의 자폐증 관련 유전자 데이터베이스와 비교한 결과 해당 데이터베이스에 있는 381개의 유전자가 MECP2 표적이라는 사실을 발견했습니다.

출처: 뉴런(2024). DOI: 10.1016/j.neuron.2024.04.007

이러한 발견은 레트 증후군의 자폐 증상의 기저를 밝히는 데 도움이 될 수 있으며 자폐증에서 MECP2의 가능한 역할을 조사하기 위한 좋은 출발점을 제공할 수 있습니다.

"우리는 건강과 질병에 대한 MECP2의 후성유전체에 대한 최초의 통합 지도를 만들었습니다. 이 지도는 향후 연구의 지침이 될 수 있습니다."라고 Liu는 말합니다. "MECP2의 표적이 되는 유전자와 질병에서 직접적으로 파괴되는 유전자를 아는 것은 레트 증후군을 이해하고 뉴런의 유전자 조절에 대해 질문하는 데 강력한 기초를 제공합니다."

또한 연구진은 MECP2가 표적 유전자의 발현을 증가시키거나 감소시키는지 조사했습니다. MECP2가 일부에서는 활성화자로, 다른 일부에서는 억제자로 식별된 역사와 일치하게 Liu와 Flamier는 MECP2가 두 가지 역할을 모두 수행하는 사례를 발견했습니다.

그러나 MECP2는 억제 인자로 간주되는 경우가 더 많지만 Liu와 Flamier는 그것이 주로 활성화 인자라는 사실을 발견했습니다. 이는 Jaenisch와 Liu의 이전 연구 결과를 확인하는 것입니다. 한 가지 새로운 실험에서는 MECP2가 대상의 최소 80%를 활성화하고 다른 실험에서는 대상의 최대 88%를 활성화하는 것으로 나타났습니다.

연구원들이 작성한 표적 유전자 지도는 활성화제로서 MECP2의 역할에 대한 추가적인 통찰력을 제공했습니다. 그들은 MECP2가 활성화하는 유전자의 경우 일반적으로 전사 시작 부위라고 불리는 유전자 상류의 DNA 영역에 결합한다는 것을 발견했습니다.

이것은 세포 기계가 유전자를 RNA로 읽는 과정을 시작하는 곳이며, 그 후 RNA는 유전자 발현의 산물인 기능성 단백질로 번역됩니다. 유전자 발현이 시작되는 전사 시작 부위에 MECP2가 존재한다는 것은 유전자 활성화제로서의 역할과 일치합니다.

그런 다음 연구자들은 MECP2가 유전자 활성화에 어떤 역할을 하는지 알아보기 시작했습니다. 그들은 DNA 외에 MECP2가 이 부위에 어떤 분자와 결합하는지 연구했고, MECP2가 RNA 폴리머라제 II(RNA Pol II)라는 단백질 복합체와 직접 상호작용한다는 사실을 발견했습니다. RNA Pol II는 DNA를 RNA로 전사하는 핵심 세포 기계입니다. RNA Pol II는 자체적으로 유전자를 찾을 수 없으므로 역할을 수행하는 데 도움이 되는 많은 보조 인자 또는 협력 단백질이 필요합니다.

연구원들은 MECP2가 그러한 보조 인자 중 하나로 작용하여 MECP2가 결합하는 유전자에서 RNA Pol II가 전사를 시작하도록 돕는다는 가설을 세웠습니다. MECP2의 구조 분석을 통해 RNA Pol II에 결합하는 분자 부분이 확인되었으며, 다른 실험을 통해 MECP2의 손실이 관련 전사 시작 부위에서 RNA Pol II의 존재와 표적 유전자의 발현 수준을 감소시키는 것으로 확인되었습니다.

이는 MECP2가 RNA Pol II에 결합하거나 DNA에 결합하는 것을 방해하는 MECP2의 돌연변이로 인해 MECP2가 표적으로 삼는 유전자의 전사가 감소하여 레트 증후군이 발생할 수 있음을 시사합니다. 이 아이디어와 일치하여, 질병과 관련된 가장 일반적인 MECP2 돌연변이는 절단입니다. 즉, 단백질의 일부가 누락된 돌연변이로 MECP2와 RNA Pol II 사이의 상호 작용을 변경할 수 있습니다.

연구원들은 그들의 발견이 MECP2에 대한 우리의 이해를 변화시킬 뿐만 아니라 MECP2가 뇌 발달 및 기능에 어떻게 영향을 미치는지에 대한 더 깊고 폭넓은 이해가 레트 증후군 및 관련 장애를 가진 사람들에게 도움이 되는 새로운 통찰력으로 이어질 수 있기를 바라고 있습니다. 자폐증.

Flamier는 “이 프로젝트는 Jaenisch 연구소 작업의 협업적 성격을 보여주는 훌륭한 예입니다.”라고 말합니다. "루돌프와 이씨는 레트증후군이라는 특정 문제를 갖고 있었는데, 저는 이 문제를 해결할 수 있는 CUT&Tag 기술을 경험했습니다. 논의를 통해 우리는 서로의 노력을 합칠 수 있다는 것을 깨달았고, 이제 MECP2에 대한 훌륭한 정보 저장소를 갖게 되었습니다. 그리고 질병과의 연관성도요."