항인지질 증후군 및 임신 실패

항인지질항체 증후군은 혈전성 합병증과 그에 따른 습관적 유산의 가장 흔한 원인입니다. 원발성 항인지질항체 증후군과 자가면역 질환(대부분 전신성 홍반 루푸스)이 있는 경우의 이차성 항인지질항체 증후군은 구분됩니다. 원발성 항인지질항체 증후군과 이차성 항인지질항체 증후군 사이에는 모든 면에서 큰 차이가 없으며, 자가면역 질환의 증상만 이차성 항인지질항체 증후군에 추가됩니다. 또한 "재앙성 항인지질항체 증후군"도 있습니다.

항인지질항체 증후군의 원인은 아직 불분명하지만, 바이러스 감염이 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. 항인지질항체 증후군의 발병 기전은 음전하를 띤 인지질이나 인지질 결합 단백질에 대한 이질적 특이성을 가진 자가항체와 관련이 있다.

이 분야의 전문가로 구성된 작업 그룹은 수많은 연구를 바탕으로 2000년 9월 프랑스에서 열린 마지막 심포지엄에서 항인지질항체증후군에 대한 다음과 같은 기준을 채택하여 여러 국가에서 수행된 연구를 비교할 수 있게 했습니다.

AFS 분류 및 정의 기준

임상 기준

혈관 혈전증 - 모든 조직이나 장기에서 동맥, 정맥에 발생하는 하나 이상의 임상적 증상. 혈전증은 도플러 검사 또는 조직학적 검사를 통해 확진해야 하지만, 작은 표재 정맥의 혈전증은 예외입니다. 조직학적 확진을 위해 혈전증은 혈관벽의 염증 과정을 동반해서는 안 됩니다.

임신 중:

• 초음파 검사나 태아 직접 검사를 통해 정상적인 형태를 보였지만 임신 10주가 넘은 태아가 한 명 이상 불분명하게 사망한 경우입니다.
• 자간전증이나 자간전증, 또는 심각한 태반 기능 부전으로 인해 임신 34주 이전에 형태학적으로 정상적인 신생아가 조산하는 경우가 한 번 이상 발생합니다.
• 해부학적, 호르몬적, 유전적 원인을 제외한 후, 임신 10주 이전에 산모에게 자연유산의 원인이 3가지 이상인 경우.

실험실 기준:

• 혈액에서 IgG 및/또는 IgM 동형의 항카디오리핀 항체가 6주 간격으로 2회 이상 연속으로 중간 또는 높은 역가로 검출되고, 베타2-글리코단백질-1 의존성 항카디오리핀 항체에 대한 표준 효소 면역 측정법으로 검사합니다.
• 국제혈전 및 지혈학회의 지침에 따라 6주 간격으로 검사했을 때 2회 이상 연속적으로 혈장에 루푸스 항응고제가 존재하는 경우 다음과 같습니다.
  • 응고 검사에서 인지질 의존성 응고의 연장: 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT); 염소 응고 시간; 뱀독 검사; 프로트롬빈 시간, 텍스타린 시간의 연장.
  • 정상 혈소판이 부족한 혈장과 혼합했을 때 선별 검사에서 응고 시간이 교정되지 않는 현상입니다.
  • 선별 검사에 과도한 인지질을 첨가하여 장시간 지속되는 응고 시간을 단축하거나 교정합니다.
  • 다른 응고병, 즉 인자 VIII 억제제, 헤파린 등을 배제합니다.

다음 검사는 실험실 검사 기준에서 제외됩니다: 항카디오리핀 항체, IgA 항카디오리핀 항체, 항베타2-글리코단백-1 항체, 프로트롬빈, 아넥신 또는 중성 인지질에 대한 항체, 양성 바서만 반응의 수치가 낮은 경우.

실무진은 이러한 방법들이 추가 연구가 필요하다고 생각합니다. 대부분의 연구자들이 혈전증 발생에 핵심적인 역할을 한다고 생각하는 항-베타2-당단백-1의 경우, 이 검사는 내부 검사실 표준화와 기술적 개선이 필요합니다. 아마도 미래에는 이 검사가 항인지질항체증후군 진단의 주요 기준이 될 것입니다.

현재 항인지질항체 증후군 발생에 있어 항베타2-당단백-1 IgA와 IgG의 역할에 대한 연구가 진행되고 있습니다. 카디오리핀 항체와 LA가 없는 항인지질항체 증후군 임상 소견을 보이는 여성 그룹에서 이러한 항체가 높은 수준으로 검출되었습니다.

문헌 자료에 따르면, 반복적인 유산 환자 중에서 항인지질항체 증후군의 발생률은 27-42%입니다.

이 질환의 인구 빈도는 우리나라에서는 연구되지 않았지만, 미국에서는 5%입니다.

내인성 자극의 영향으로 형성되는 항인지질 항체에는 두 가지 종류가 있습니다.

1. 프로트롬빈 활성제 복합체(프로트롬비나아제) 조립 중 프로트롬빈과 인자 Xa, Va의 Ca ^{2+ 의존적 결합에 영향을 미쳐 시험관 내 인지질 의존성 응고 반응을 연장하는 항인지질 항체 - 루푸스 항응고제(LA)}
2. 카디오리핀을 기반으로 한 면역학적 검사를 통해 결정되는 항인지질 항체는 항카디오리핀 항체(ACA)입니다.

인지질에 대한 자가항체는 외인성 및 내인성 자극의 영향으로 발생할 수 있습니다. 외인성 자극은 주로 감염성 항원과 관련이 있으며, 혈전색전증 질환을 유발하지 않는 일시적인 항체를 형성합니다. 이러한 외인성 항인지질 항체의 예로는 바서만 반응에서 검출되는 항체가 있습니다.

내인성 자극의 영향으로 형성된 항체는 내피세포 지혈 장애와 관련이 있습니다. 이러한 항인지질 항체는 혈전색전성 질환을 유발하며, 이는 종종 뇌졸중, 젊은 환자의 심장마비, 기타 혈전증 및 혈전색전증, 그리고 스네돈 증후군 발생과 관련이 있습니다. 이러한 현상에 대한 설명은 최근 자가면역 질환(감염성 질환 제외) 환자의 혈청에 존재하는 항체가 카디오리핀에 결합하려면 혈장 성분(보조인자)인 베타-당단백-1(β1-GP-1)이 필요하다는 것이 밝혀지면서 제시되었습니다. 이 현상에 대한 보다 상세한 연구에서 과학자들은 자가면역 질환 환자의 혈청에서 분리된 카디오리핀 항체가 uGP-1이 존재할 때만 카디오리핀과 반응하는 반면, 말라리아, 전염성 단핵구증, 결핵, A형 간염, 매독과 같은 다양한 감염성 질환 환자에서 합성된 카디오리핀(AKA) 항체의 결합에는 보조 인자가 필요하지 않음을 보여주었습니다. 또한, 일부 경우 베타2-GP-1을 첨가하면 감염성 질환 환자의 혈청과 카디오리핀의 상호작용이 억제되었습니다. 얻어진 결과에 대한 임상 분석 결과, 혈전성 합병증의 발생은 카디오리핀에 대한 보조 인자 의존성 항체의 합성과 관련이 있음이 밝혀졌습니다. 그러나 다른 자료에 따르면, 항인지질항체증후군 환자에서도 베타2-GP-1이 존재하더라도 인지질(APA) 항체가 카디오리핀과 상호작용하는 능력은 여러 다른 요인에 의해 결정됩니다. 따라서 저친화도 항인지질 항체의 카디오리핀 결합은 환자 혈청에 고친화도 항체가 존재하는 경우보다 시스템 내 보조인자의 존재에 더 크게 의존합니다. 반대로, AE Gharavi(1992)는 보조인자 의존성이 고친화도 항체의 특징임을 강조합니다. 앞서 항인지질 항체 증후군 환자의 혈청을 연구했을 때, 항인지질 항체 외에도 음이온성 인지질과 반응하는 다양한 인지질 결합 단백질(아폴리포단백질, 리포코르틴, 태반 항응고 단백질, 응고 억제제, C-반응성 단백질 등)이 혈청에 다수 존재한다는 사실이 밝혀졌습니다.

위 데이터는 최소 두 가지 카디오리핀 결합 항체 집단의 존재를 시사합니다. 그중 일부("감염성" 항체)는 인지질의 음전하를 띤 에피토프를 직접 인식하는 능력을 가지고 있는 반면, 다른 항체("자가면역" 항체)는 인지질과 베타2-GP-1, 그리고 아마도 다른 인지질 결합 단백질로 구성된 복합 에피토프와 반응합니다.

혈전성 합병증의 발병은 "자가면역"(보조 인자 의존) 항체의 합성과 관련이 있습니다.

산부인과에서 루푸스 항응고제 검사는 매우 중요합니다. 혈액 내 루푸스 항응고제 검출은 특정 수준의 인지질(카디오리핀, 포스파티딜에탄올, 포스파티딜콜린, 포스파티딜세린, 포스파티딜리나시톨, 포스파티딜산) 자가항체가 지혈 상태에 미치는 영향을 정성적으로 나타내는 것으로 알려져 있습니다.

A. Beer와 J. Kwak(1999, 2000)의 연구에서는 유산의 면역학적 측면을 해석하는 매우 흥미로운 접근법을 제시합니다. 저자들은 습관성 유산, 체외수정 실패, 그리고 일부 형태의 불임을 유발하는 면역 질환을 5가지 범주로 분류합니다.

1. 1등급 - HLA 체계에 따른 배우자의 적합성 및 현재 알려진 HLA 항원과 생식 기능 장애의 연관성. 저자들에 따르면, HLA 적합성은 태반의 비효율적인 "위장"을 초래하여 모체의 면역 공격에 쉽게 노출될 수 있도록 합니다.
2. II군 - 항인지질항체 순환과 관련된 항인지질항체 증후군. 습관성 유산 환자의 항인지질항체 증후군 발생률은 27~42%입니다. APS에서 임신 실패의 병인학적 기전은 자궁-태반 풀(pool) 수준에서 발생하는 혈전성 합병증입니다. 또한, 포스파티딜세린과 포스파티딜에탄알아민은 착상 과정에서 "분자 접착제" 역할을 하는 중요한 역할을 합니다. 이러한 인지질에 대한 항체가 존재하는 경우, 세포영양막(cytotrophoblast)이 합포영양막(syncytiotrophoblast)으로 분화되는 과정이 저해되어 임신 초기에 사망에 이를 수 있습니다.
3. 면역 질환의 3등급에는 항핵항체, 항히스톤항체가 포함되며, 이는 면역 생성 장애의 22%를 차지합니다. 이러한 항체가 존재하더라도 자가면역 질환의 증상은 나타나지 않을 수 있지만, 태반에서 염증 변화가 발견됩니다.
4. IV 범주 - 항정자 항체 존재. 이 면역 질환은 습관성 유산 및 불임 환자의 10%에서 발생합니다. 항정자 항체는 세린 또는 에탄올아민에 대한 항인지질 항체를 가진 여성에서 검출됩니다.
5. V등급은 가장 심각한 등급으로, 착상 장애로 인한 체외수정 실패 여성의 45%를 차지합니다. 이 등급은 여러 섹션으로 나뉩니다.

1절은 혈액 내 자연살해세포 CD56의 함량이 12% 이상 증가하는 것과 관련이 있습니다. 저자들은 CD56+가 18% 이상 증가하면 배아는 반드시 사망한다고 주장합니다. 이러한 유형의 세포는 혈액과 자궁내막 모두에서 발견됩니다. 세포독성 기능 외에도 TNFα를 포함한 염증촉진성 사이토카인을 합성합니다. 염증촉진성 사이토카인 과잉으로 인해 착상 과정이 교란되고 영양막 세포가 손상되어 영양막 기능 부전, 태반, 그리고 배아/태아 사망이 발생합니다(다른 저자들은 유사한 데이터를 수집했습니다).

V 범주의 두 번째 부분은 CD19+5+ 세포의 활성화와 관련이 있습니다. 10% 이상은 병적인 것으로 간주됩니다. 이 세포의 주요 특징은 임신의 정상적인 발달에 필수적인 호르몬인 에스트라디올, 프로게스테론, 융모성 성선자극호르몬에 대한 항체 생성과 관련이 있습니다. 또한 갑상선 호르몬과 성장 호르몬에 대한 항체가 나타날 수 있습니다. CD19+5+의 병적인 활성화로 인해 황체기 부전, 배란 자극에 대한 부적절한 반응, "저항성 난소" 증후군, 난소의 조기 "노화", 그리고 조기 폐경이 발생합니다. 나열된 호르몬에 대한 직접적인 영향 외에도, 이러한 세포의 과도한 활동으로 인해 자궁내막과 자궁근층, 그리고 나중에는 탈락막 조직에 착상을 위한 준비 반응이 부족해집니다. 이는 탈락막의 염증 및 괴사 과정, 피브리노이드 형성의 방해, 과도한 피브린 축적으로 나타납니다.

3번 구역은 세로토닌, 엔도르핀, 엔케팔린을 포함한 신경전달물질에 대한 항체를 생성하는 CD19+5+ 세포의 함량이 높은 것과 관련이 있습니다. 이 항체들은 난소의 자극 저항성을 높이고, 자궁근층 발달에 영향을 미치며, 착상 시 자궁 내 혈액 순환 감소에 기여합니다. 이러한 항체가 존재하는 경우, 환자는 우울증, 섬유근육통, 수면 장애, 공황 상태를 경험할 수 있습니다.

이처럼 차별화된 접근법은 습관성 유산의 발생에 있어 다양한 면역학적 요인의 역할에 대한 문제를 해결하는 데 있어 개별적인 접근법을 가능하게 합니다. 하지만 안타깝게도 이처럼 명확한 구분은 임상에서 제대로 작동하지 않습니다. 대부분의 항인지질항체 증후군 환자는 hCG 항체와 항갑상선 항체 등을 가지고 있을 수 있습니다.

최근 몇 년 동안 HLA 항원에 따른 동종면역 관계의 적합성 문제가 널리 논의되어 왔습니다. 많은 연구자들은 HLA 항원이 영양막에서 발현되지 않는다는 점을 고려하여 이 문제의 존재에 의문을 제기합니다. 이 문제에 대한 연구는 1970년대에 제기되었습니다. 많은 연구자들은 적혈구 감작과 마찬가지로 백혈구 감작이 자연유산을 동반한다고 믿었습니다. Rh 및 ABO 충돌 임신에서 가장 흔한 임신 합병증은 임신 중절 위협입니다. 그러나 감작이 없더라도 임신 중절 위협이 가장 흔한 합병증입니다. 태아가 심각하게 손상되어 용혈성 질환으로 사망하는 경우에도 임신 중절은 종종 자연적으로 발생하지 않습니다. 수년간 진행된 연구에 따르면 습관성 유산은 일반적으로 Rh 및 ABO 감작과 직접적인 병인학적 연관성이 없습니다. 특히 7~8주(태아의 Rh 인자 발현 시기) 이후의 잦은 중단은 감작을 유발하여 임신 과정을 복잡하게 만들 수 있습니다. 이러한 임신을 관리하다 보면 복잡한 문제가 발생합니다. 임신 초기에 임신을 유지하면 태아가 나중에 부종성 용혈성 질환을 앓게 될 수 있으므로, Rh 감작이 있는 경우 습관성 유산을 검사하고 치료하는 것이 가치가 있을까요?

문헌에서는 유산에서 조직적합성 항원의 역할에 특히 주목하고 있습니다. 태아 백혈구 항원이 조기에 형성되고 태반을 통과할 수 있다는 점을 고려할 때, 모체가 태아 백혈구 항원에 동종감작될 가능성은 매우 높습니다. 백혈구 감작의 병인학적 역할에 대한 질문은 매우 논란의 여지가 있습니다. 많은 연구자들은 백혈구 감작을 유산과 병인학적으로 연관 짓고 면역억제 치료를 권장합니다.

데이터 분석 결과, 건강한 다산부에서 항백혈구 감작이 습관적 유산을 경험한 임산부보다 훨씬 더 자주 관찰되었습니다(각각 33.6% 및 14.9%). 동시에 여러 가지 특징이 드러났습니다. 정상 분만으로 끝난 다태 임신 여성의 경우 백혈구 감작이 인공 유산으로 임신을 종료한 여성보다 4배 더 많았습니다(각각 33.6% 대 7.2%). 건강한 다산부 혈액에서 이러한 항체가 자주 검출된 것은 생식 과정에 무해함을 나타냅니다. 반면, 출산으로 끝난 정상 임신의 수가 증가함에 따라 건강한 여성의 혈액에서 림프구 독성 항체 및 백혈구 응집 항체의 발생 빈도가 증가하는 것은 이러한 유형의 등감작이 병리학적 의미가 아니라 생리학적 의미를 나타냅니다. 항백혈구 항체의 생성은 자연스러운 과정입니다. 태아는 어머니와 맞지 않는 이식 항원을 필연적으로 가지고 있기 때문이며, 이 항체는 태아를 어머니의 면역 림프구의 해로운 영향으로부터 보호하는 것으로 보입니다.

연구 자료에 따르면 유산 임산부의 세포 면역 지표를 연구했을 때 생리적 임신 여성과 유의미한 차이를 발견할 수 없었습니다. 피토헤마글루티닌을 이용한 모세포 형질전환 반응의 값, 혼합 림프구 배양에서 모세포 형질전환 반응의 강도, 혈청 면역글로불린 함량은 통계적으로 차이가 없었습니다. 동시에 유산의 경우 여성의 혈청은 세포 면역을 유의미하게 더 자주 자극했으며, 합병증이 없는 임신에서 혈청 차단 인자가 검출되었습니다. 생리적 임신에서 여성의 83.3%가 태아 항원에 대한 림프구 감작을 보였습니다. 습관적 유산 임산부의 경우 세포 감작이 더 약하고 덜 흔했으며 혈청 차단 효과는 일반적으로 없었습니다.

밝혀진 차이점은 절박 자연유산의 경우 임산부 혈청의 차단 효과가 약화됨을 시사합니다. 혈청의 면역 조절 효과는 임신 발달에 결정적인 역할을 하는 것으로 보입니다. 혈청의 차단 효과가 감소함에 따라 임신 중절을 유도하는 기전이 활성화됩니다. 많은 연구자들도 유사한 결과를 얻었습니다.

혈청의 임신 억제 효과가 임신 유지에 미치는 영향에 대한 이 이론은 많은 연구자들에게 받아들여지지 않습니다. 그들의 주된 동기는 정상적인 임신을 했지만 임신 억제 항체를 가지고 있지 않은 여성들이 있다는 것입니다.

더욱이, 차단 항체 측정 방법은 표준화되어 있지 않으며, 여러 실험실에서 동일한 결과를 얻기 위해 정확도와 민감도가 낮습니다. 혼합 림프구 배양 반응을 이용한 차단 항체 측정에도 여러 가지 단점이 있습니다.

1. 다양한 환자 간에 반응이 다양하고, 심지어 같은 환자라도 다른 시간에 시행한 경우에도 반응이 다양함
2. 차단 활동과 관련된 억제 정도를 평가하는 데 어려움이 있음
3. 이 방법의 민감도는 알려져 있지 않습니다.
4. 결과를 평가하는 방법과 기준에 대한 표준화가 없습니다.
5. 데이터를 해석하는 단일한 방법은 없습니다.

그럼에도 불구하고, 많은 연구 그룹들은 이 문제를 유산의 면역학적 요인 중 하나로 간주합니다. 차단 항체는 여러 가지 방식으로 작용할 수 있다고 여겨집니다. 이 항체는 모체 림프구의 항원 특이적 수용체에 작용하여 태아 태반 조직 항원에 대한 반응을 막거나, 태아 태반 조직 항원과 반응하여 모체 림프구의 인식을 차단할 수 있습니다. 또한 차단 항체는 다른 항체의 항원 특이적 측면(이디오타입)에 작용하는 항-이디오타입 항체로 여겨집니다. 즉, T 림프구 표면의 항원 수용체에 결합할 수 있으므로 태아에 대한 작용이 차단됩니다. 차단 항체가 항-HLA-DR 항원 및 항체의 항-Fc 수용체에 결합할 수 있다는 증거가 있습니다.

차단 항체 외에도 남편의 림프구에 대한 림프구독성 항체의 역할에 대한 자료가 있습니다. 대부분의 연구자들은 차단 항체와 마찬가지로 이 항체가 정상적인 임신의 결과라고 생각합니다. 20%는 첫 번째 정상 임신 이후에 발견되며, 성공적으로 여러 번 출산한 여성의 64%에서 발견됩니다. 습관성 유산 여성의 경우 이 항체는 훨씬 덜 흔합니다(9~23%).

또한, 모체에서 부계 항원에 대한 호중구 특이 항체가 존재할 경우 태아의 중증 호중구 감소증이 동반될 수 있다는 연구 결과도 있습니다. 호중구 특이 항원인 NA1, NA2, NB1, NC1은 Lalezari 등(1960)에 의해 처음 규명되었습니다. 다른 호중구 항원인 NB2, ND1, NE1은 각각 Lalezari 등(1971), Verheugt F. 등(1978), ClaasF. 등(1979)에 의해 발견되었습니다.

N 항원은 HLA f와 같은 호중구 표면에 존재하는 다른 항원과 독립적입니다. 항체 생성을 유도하는 가장 중요한 항원은 NA 1 및 NB1 항원입니다. 호중구 특이 항체의 검출 빈도는 연구마다 0.2%에서 20%까지 다릅니다. 이러한 차이는 이러한 항체를 검출하는 방법이 최근에야 사용 가능해졌고 신생아의 중증 호중구 감소증이 드물기 때문입니다. 대부분의 경우 이러한 어린이는 조기에 감염되어 매우 빠르게 패혈증으로 진행됩니다. 따라서 저자들은 특히 미숙아인 경우 호중구 감소증이 불분명한 모든 신생아가 어머니에게 호중구 항체 검사를 받아야 한다고 권장합니다. 어머니가 호중구 항체를 가지고 있어도 Rh 항체처럼 자가면역이 아닌 한 호중구 감소증을 일으키지 않습니다.

반복적인 유산을 겪는 여성의 경우, 자신의 림프구에 대한 자가항체가 검출될 수 있는데, 림프구독성 자가항체는 반복적인 유산을 겪는 여성의 20.5%에서 검출되는 반면, 생리학적으로 정상적인 임신에서는 검출되지 않습니다.

혈청 차단 특성의 감소는 HLA 시스템(인간 백혈구 항원) 항원에 따른 배우자의 적합성과 관련이 있습니다. HLA 시스템 또는 이전 명칭인 "주요 조직 적합성 복합체"는 다양한 세포 표면에서 T 림프구가 면역 반응에서 자체 수용체를 통해 상호작용하는 식별 마커 역할을 하는 단백질을 가진 유전자 그룹입니다. 이 유전자들은 이식 거부 반응에서 처음 발견되었습니다. HLA는 6번 염색체에 위치한 I, II, III 클래스 유전자 그룹으로 구성됩니다. 이 시스템은 매우 큰 다형성을 가지고 있으며, 한 염색체 내에서만 가능한 유전자 조합의 수는 3x106 ^개 입니다.

HLA 클래스 I에는 HLA-AB와 -C 위치가 포함됩니다. 이 유전자는 T 세포독성(CD8+) 세포와 반응하는 펩타이드 계열을 나타냅니다.

클래스 II는 HUDP, -DQ, DR 유전자좌를 포함하며, 주로 T-헬퍼(CD4+)와 상호작용합니다. 클래스 III 유전자 영역은 염증 과정에 중요한 역할을 하며, 보체 성분인 C2, C4, Bf(프로퍼딘 인자)의 대립유전자, TNF(종양괴사인자) 및 여러 동종효소를 포함합니다. 또한, 클래스 I 분자는 NK 세포와도 상호작용하여 세포 용해를 억제한다는 사실이 최근 밝혀졌습니다.

NK 세포 수용체와 유사한 면역글로불린의 큰 그룹이 19번 염색체에서 발견됩니다. 이들은 비전형적 유전자좌인 HLA-E, -F 및 G입니다. 이들은 또한 면역 반응에 참여하며, 태아의 HLA-G 유전자좌는 영양막에서 발현됩니다.

유전자의 대립유전자 변이는 발생 빈도가 서로 다릅니다. 대립유전자 빈도 지표는 여러 병리학적 질환의 유전적 표지자로 사용됩니다.

최근 몇 년 동안 HLA 시스템과 다양한 질병의 연관성이 매우 집중적으로 연구되어 왔습니다. 관절염이나 라이터병과 같은 자가면역 질환은 HLA B27 대립유전자를 가진 환자의 95%에서 관찰되는데, 이는 전체 인구에서 이 항원이 발견되는 빈도보다 거의 20배 더 높은 수치입니다.

항인지질항체증후군 환자의 86.4%에서 HLA DQ4가 확인됩니다. 남편이 HLA DQ 201인 경우, 50%의 경우 무배아가 발생합니다.

배우자가 HLA B14를 가지고 있는 경우, 부신생식기 증후군 유전자 검사를 받아야 하며, HLA B18을 가지고 있는 경우, 발달 이상이 있는 아이를 가질 확률이 높습니다.

습관성 유산의 경우, 일부 대립유전자와 HLA 표현형의 발생 빈도가 증가하는 것으로 나타났습니다: A19, B8, B13, B15, B35, DR5, DR7. 이들의 발생 빈도는 각각 19%, 9.5%, 19%, 17.5%, 22.2%, 69.6%, 39.1%인 반면, 합병증이 없는 임신의 경우 각각 6.3%, 3.8%, 10.3%, 16.7%, 29.9%, 22.7%였습니다.

HLA 표현형 외에도, 많은 연구자들은 배우자의 HLA 항원 적합성이 매우 중요한 역할을 한다고 생각합니다. 핵심은 HLA 시스템에 의한 적합성이 있으면 차단 인자 역할을 하는 항체가 생성되지 않는다는 것입니다. 배우자의 HLA 항원이 두 개 이상 적합하면 유산 위험이 거의 100%에 달합니다.

HLA 시스템에 따른 배우자의 적합성과 생식에서의 중요성은 오랫동안 면역학자와 산부인과 의사들의 관심 분야였습니다. 습관성 유산 치료에 있어 아버지나 기증자, 또는 둘 다의 림프구를 이용한 림프구 치료의 역할에 대한 연구가 활발히 진행되고 있으며, 이 치료법을 지지하는 사람들도 많습니다.

동시에, 이 치료법에 반대하는 사람들도 많습니다. 그들은 호환성이 거의 역할을 하지 않으며 림프구 치료는 이 치료법을 지지하는 사람들이 얻는 것과 동일한 효과를 제공하지 않는다고 믿습니다.

이 문제를 해결하기 위해 방법론적으로 서로 다른 접근 방식을 취했으므로 서로 다른 결과가 얻어졌습니다. 즉, 환자 그룹이 다르고, 투여한 림프구 양이 다르고, 치료를 실시하는 임신 기간이 다르기 때문입니다.

HLA 시스템에 관한 문헌에는 또 다른 독창적인 관점이 있습니다. Chiristiansen OB 외(1996)에 따르면, 부모 항원의 적합성 효과는 비면역학적 기원에서 비롯될 수 있습니다. 저자들은 생쥐 배아를 대상으로 한 실험에서 HLA와 밀접한 관련이 있는 치명적 열성 유전자의 존재를 입증했습니다. 특정 HLA 대립유전자에 대해 동형접합인 생쥐 배아는 배아 발생의 여러 단계에서 사망합니다. 인간도 유사한 HLA 복합체를 가질 수 있습니다. 만약 그렇다면, HLA에 대한 부모 항원 적합성은 이차적인 것일 수 있으며, 이는 HLA와 관련된 치명적 유전자에 대한 배아의 동형접합성을 반영하는 것일 수 있습니다.

이 분야에 대한 추가 연구를 통해 생식계에서 HLA의 위치를 더 정확하게 결정할 수 있을 것입니다.

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