'에스트로겐 디커플링': 고칼로리 식단이 임신성 당뇨병 산모의 딸에게 청소년 당뇨병 위험을 증가시키는 방식

뉴트리언츠(Nutrients) 의 새로운 데이터 에 따르면, 생쥐 실험에서 임신성 당뇨병(GDM)이 사춘기 딸의 포도당 대사 장애를 유발하며, 청소년기의 고칼로리 식단은 이러한 문제를 악화시키는 것으로 나타났습니다. 핵심은 자손의 에스트라디올 수치가 낮고 간에서 에스트로겐과 인슐린 신호 사이의 섬세한 연결이 약화된다는 것입니다. 이 연구는 여성이 청소년기에 발병하는 제2형 당뇨병에 취약하다는 점과 이러한 소인을 부분적으로 설명하는 생물학적 기전을 강조합니다.

연구 배경

청소년기 발병형 제2형 당뇨병(YOT2D)은 전 세계적으로 증가하고 있으며, 특히 사춘기에 나타나며, 대사 장애는 여아에게 흔하게 나타납니다. 이는 심각한 추세입니다. 조기 발병은 성인 초기의 베타세포 기능 저하 및 높은 동반 질환 발생률과 관련이 있습니다. 전 세계적인 당뇨병 유행 속에서 청소년의 조기 취약 요인 문제는 예방 및 임상 전략의 핵심이 되고 있습니다.

그러한 요인 중 하나는 산모의 임신성 당뇨병(GDM)입니다. GDM은 임신을 복잡하게 만들 뿐만 아니라 태반 및 호르몬 기전을 통해 자손의 대사 위험을 "프로그램"합니다. 인구 집단에서 GDM은 상당수의 임신에서 진단되며, GDM을 앓은 여성은 나중에 제2형 당뇨병 발병 위험이 유의미하게 증가하여 이 문제가 세대를 거쳐 전파됨을 보여줍니다. 마우스 모델에서 GDM이 자손의 장기 발달과 내분비 축을 변화시킨다는 것이 밝혀졌지만, 가장 취약한 특정 "대상"과 시기는 아직 완전히 규명되지 않았습니다.

특히 흥미로운 것은 에스트로겐의 역할입니다. 에스트로겐은 일반적으로 인슐린 민감도를 높이고 포도당 항상성을 유지하는데, 여아의 사춘기는 이러한 축이 미세하게 조절되는 시기입니다. 에스트로겐 신호 전달 장애(예: ERα 수용체를 통한)는 간 인슐린 신호 전달 장애 및 인슐린 저항성을 유발할 수 있으며, 이로 인해 호르몬 수치는 조기 노출과 청소년 대사 결과 사이의 핵심 매개체 역할을 합니다.

이러한 배경에서 두 가지 의문이 여전히 남아 있습니다. 첫째, 사춘기 동안 "서구화된" 고칼로리 식단이 딸의 임신성 당뇨병(GDM) 증상을 악화시키는지 여부입니다. 둘째, 이러한 추정 효과가 에스트로겐에 의한 간 인슐린 신호전달 조절 장애와 관련이 있는지 여부입니다. Nutrients 에 게재된 연구 는 GDM 마우스 모델과 청소년기 식이 조절, 그리고 ERα-IRS-1-Akt 노드 평가를 결합하여 여성의 YOT2D 취약성 기전을 규명함으로써 이러한 간극을 메웠습니다.

주요 결과

• "서구식" 식단(WD)을 섭취한 임신 쥐의 85%가 GDM 모델을 발병했으며, 이 쥐들의 딸은 사춘기에 포도당 불내증, 인슐린 저항성, 심지어 당뇨병을 발병할 가능성이 더 높습니다.
• 자손의 난소에서는 CYP19A1(아로마타제)의 발현이 감소하고, 2차 난포의 면적이 감소하며, 폐쇄 난포의 수가 증가합니다. 이는 혈청 에스트라디올의 감소로 이어집니다.
• 간에서는 ERα → IRS-1 → Akt 경로가 약화되고, 자손의 WD 자체가 이러한 모든 변화를 증폭시킵니다.
• 세포 배양에서 에스트라디올은 ERα/IRS-1/Akt를 "증가"시키고 ER 차단제(BHPI)는 이 효과를 억제합니다. 이는 에스트로겐 신호 전달의 역할을 직접적으로 확인시켜 줍니다.

연구자들은 소아 제2형 당뇨병(YOT2D)이 전 세계적으로 증가하고 있으며 여아에게 더 흔하게 나타나는 반면, 에스트로겐은 일반적으로 인슐린 민감도를 증가시킨다고 강조합니다. 에스트라디올 수치 저하와 간 내 ERα 수용체 기능 장애는 어머니의 임신성 당뇨병(GDM)과 딸의 대사 장애를 연결하는 다리 역할을 할 수 있습니다.

테스트 방법(디자인)

• C57BL/6 암컷은 교미 전과 분만 시까지 WD(약 41% 지방, 42.5% 탄수화물)를 섭취했으며, 대조군에는 표준 사료를 섭취했습니다. 임신 16.5일째에 임신성 당뇨병(GDM)을 확인하기 위해 OGTT를 시행했습니다.
• 젖을 뗀 딸 쥐는 생후 3주에서 8주(쥐의 성적 성숙 기간)까지 일반 식단이나 WD를 먹었습니다.
• 다음이 수행되었습니다: OGTT/인슐린 검사, 에스트라디올 ELISA, 난소 조직학(난포, 폐쇄), 간의 ERα 및 인슐린 경로 노드의 qPCR/웨스턴 블롯; 시험관 내 - 에스트라디올 및 BHPI를 이용한 LO2 세포 치료.

기전은 다음과 같습니다. 모체의 임신성 당뇨병(GDM)은 딸의 난소 성숙을 저해하여 에스트라디올 생성을 감소시킵니다. ERα 신호 결핍을 배경으로, IRS-1 안정성과 Akt 활성이 감소하여 간의 인슐린 반응을 악화시킵니다. 청소년기의 고칼로리 식단은 신체 시스템을 "압박"하여 잠재적 취약성을 명백한 포도당 불내성 장애로 전환시킵니다.

이것이 사람들에게 왜 중요한가요?

• 2형 소아 당뇨병은 성인 당뇨병보다 심각합니다. β세포 기능이 더 빨리 상실되고 복합 치료 요법이 더 자주 필요합니다.
• GDM을 앓는 여성의 딸은 위험군이며, 사춘기 동안의 영양 품질은 이들의 대사에 비례적으로 큰 영향을 미칠 수 있습니다.
• 예방 목표는 임산부의 체중과 혈당을 조절하는 것뿐만 아니라, GDM 병력이 있는 가족의 청소년 소녀들의 건강한 식단을 지원하는 것입니다.

그러나 저자들은 이 연구가 동물 연구이며, 연구 결과를 임상적 권고안으로 직접 적용하기 위해서는 코호트 관찰 및 인간을 대상으로 한 중재 임상시험에서 신중한 검토와 확인이 필요하다는 점을 강조합니다. 동물 종/계통, 특정 사료 구성, 그리고 간과 난소에 집중된 점(다른 조직에 대한 상세 분석 없이) 등의 한계점이 있습니다.

다음은 무엇인가(연구 아이디어)

• 사춘기 영양과 호르몬 프로필을 고려하여 GDM 여성의 딸에 대한 전향적 관찰.
• ERα 신호전달을 지원하고(식이요법, 운동, 약리학적 조절제) 인슐린 저항 위험을 줄이는 개입 방법을 찾습니다.
• "취약성의 창"을 표시해 보세요. 청소년기에 식단이 에스트로겐-인슐린 축에 최대의 영향을 미칩니다.

출처: Jia X. 외. 고칼로리 식단은 에스트로겐 신호 전달 장애를 통해 여성 자손의 임신성 당뇨병과 청소년 발병 당뇨병 간의 교차 소통을 악화시킨다. 영양소. 2025년 6월 16일 승인, 2025년 6월 26일 출판. https://doi.org/10.3390/nu17132128