콜리박틴을 생성하는 대장균을 보유한 사람은 대장암 발병 위험이 3배 더 높습니다.

일본 종양학자와 위장병학자들이 eGastroenterology 에 발표한 연구에 따르면, 가족성 선종성 용종증(FAP) 환자를 대상으로 용종 샘플에서 pks 췌도를 보유하고 유전독소인 콜리박틴을 생성하는 대장균을 검출했습니다. 그 결과, 이미 대장암 진단을 받은 환자의 용종에서 이러한 대장균의 존재는 암 병력이 없는 환자보다 세 배 더 흔했습니다. 이는 마이크로바이옴 내 개별 미생물이 유전적으로 취약한 대장에서 발암을 가속화할 수 있다는 가설을 뒷받침합니다.

연구 배경

가족성 선종성 용종증(FAP)은 APC 돌연변이로 인한 유전성 증후군으로, 대장에 선종이 산재되어 있어 젊은 나이에도 대장암(CRC) 발병 위험이 매우 높습니다. 적극적인 내시경적 모니터링과 약물 예방에도 불구하고 일부 환자는 빠르게 진행되어, 장내 미생물군집을 포함한 발암의 추가적인 "촉진제"를 찾는 연구가 활발히 진행되고 있습니다.

그러한 후보 물질 중 하나는 오랫동안 pks 췌도(췌도)를 보유하는 대장균 균주 의 유전독소인 콜리박틴으로 여겨져 왔습니다. 모델 및 임상 시리즈에서 콜리박틴은 DNA 손상, 특징적인 세포 주기 지연을 유발하며, 결장 상피에서 인지 가능한 돌연변이 특징인 SBS88/ID18을 형성합니다. 일부 산발성 대장암 환자에서 이 특징적인 돌연변이는 종양의 특정 분자 아형을 구분하는 데 도움이 됩니다. 따라서 pks 양성 대장균은 잠재적인 위험 조절 인자이며, 특히 유전적 배경이 이미 종양 성장에 "준비"된 경우 더욱 그렇습니다.

그러나 유전성 증후군에 대한 데이터는 단편적이었습니다. 대부분의 연구는 FAP와 같은 전암성 질환보다는 산발성 대장암(PCC)을 조사했습니다. 또한, 대변 검체나 "혼합" 조직을 사용하는 경우가 많아 박테리아를 용종과 특이적으로 연결 짓기가 어려웠습니다. 또한 DNA 손상(예: γ-H2AX)과 염증을 나타내는 조직 표지자를 동시에 평가하여 기전을 밝히는 경우는 거의 없었습니다. 따라서 pks+ 대장균이 FAP 환자의 용종에서 더 흔하게 나타나는지, 그리고 더 높은 종양 위험의 임상적 특징과 관련이 있는지에 대한 의문이 여전히 남아 있습니다.

eGastroenterology 의 새로운 연구는 이러한 간극을 메웠습니다. 연구진은 대부분 대장 수술을 받지 않은 FAP 환자 코호트에서 용종 내 pks+ 대장균을 검출 하고, 대장암 병력 및 DNA 손상/염증 조직 표지자와 그 존재를 연관시켰습니다. 이 연구를 통해 추정 위험 요인의 유병률뿐만 아니라 발암의 표적인 FAP 대장 선종에서의 생물학적 발자취도 평가할 수 있었습니다.

맥락: 콜리박틴과 FAP의 이유

콜리박틴 생성 대장균 (pks+ E. coli )은 산발성 대장암 환자의 약 67%와 건강한 사람의 약 21%에서 이미 발견되었습니다. 실험 결과, 이 독소는 DNA 손상(γ-H2AX)과 세포 주기 정지를 유발하고 종양 형성을 가속화합니다. APC 돌연변이와 관련된 유전 질환인 FAP의 경우, 장에 선종이 많이 존재하며, 이러한 위험에 대한 "추가"는 특히 중요합니다. 이번 연구는 장을 제거한 후가 아니라, 대장이 보존된 환자, 즉 미생물총이 가장 "자연스러운" 환경에서 연구되었습니다.

그것이 어떻게 이루어졌는가

2018년 1월부터 2019년 8월까지 내시경 검사 중 FAP 환자 75명의 용종 및 점막 검체를 채취하여 pks+ E. coli 검사를 시행했습니다. 이와 동시에 임상적 요인을 평가하고 DNA 손상(γ-H2AX) 및 염증 표지자(IL-6, IL-1β)에 대한 면역조직화학염색을 시행했습니다. 대장 수술을 받지 않은 환자들은 수술이 미생물총에 미치는 영향을 배제하기 위해 별도로 비교했습니다.

주요 결과

수술하지 않은 FAP 환자에서, 이전에 대장암 병력이 있었던 환자에서 용종 내 pks+ 대장균 보균이 유의하게 더 흔했습니다(교차비 3.25, 95% 신뢰구간 1.34-7.91). pks+ 박테리아가 있는 용종에서는 DNA 손상의 징후인 γ-H2AX가 더 강하게 염색되었고, IL-6가 증가하는 경향을 보였습니다. IL-1β는 유의한 변화가 없었습니다. 흡연자에서는 pks+ 대장균이 더 흔했지만, 성별, 연령, 음주는 유의한 연관성을 보이지 않았습니다. 대장 수술 후 환자의 경우, 용종에서 pks+ 박테리아가 검출되지 않았다는 점은 주목할 만하며, 이는 수술이 미생물 "영역"에 얼마나 큰 변화를 주는지를 간접적으로 보여주는 것입니다.

기억해야 할 중요한 사항(2단계)

• 연관성은 있지만 인과관계는 입증되지 않았습니다. 이 연구는 연관성 연구가 아니며 가설을 도출하기 위해 설계되었습니다. 대규모 다기관 코호트 연구와 종단적 관찰이 필요합니다.
• 콜리박틴 "발자국"의 바이오마커는 명확합니다. γ-H2AX와 염증 신호(IL-6)가 pks+ 폴립에서 증가했습니다. 이는 기계적으로 콜리박틴으로 인한 게놈 불안정성의 그림에 들어맞습니다.

이것이 유전적 위험이 있는 환자에게 중요한 이유

FAP는 드물지만 심각한 질환입니다. 선종이 수십 개에서 수백 개씩 나타나며, 어린 나이에도 암 발병 위험이 높습니다. 이러한 위험의 일부가 특정 박테리아에 의해 "촉발"된다면, 새로운 예방책이 등장합니다. 이 연구에서 저자들은 pks+ 대장균이 용종의 "밀도"(FAP의 중증도)와 관련이 없다고 강조합니다. 즉, 이는 단순히 여러 선종의 "위성"이 아니라 발암의 질적 촉진제일 가능성이 더 높다는 것입니다.

이것이 실제로(지금은 가정적으로) 무엇을 의미할 수 있을까요?

• 미생물 위험 스크리닝: FAP 환자 감시의 일환으로 생검/대변에서 pks+ 대장균을 검색합니다.
• 미생물군에 대한 국소적 예방: 콜리박틴(박테리오파지, 선택적 항생제, 프로바이오틱스/포스트바이오틱스)을 표적으로 삼아 임상 시험 후에만 실시합니다.
• 반응 마커: 개입 중 미생물에 의한 스트레스의 지표로서 γ-H2AX, IL-6 모니터링.
• 행동적 요인: 흡연자에게서 pks+의 발생률이 더 높다는 점을 감안할 때, 흡연 중단이 특히 관련성이 있는 것으로 보입니다.

저자들이 직접 솔직하게 언급한 한계

표본 수가 적고 단일 센터 한계 통계 검정력이 적용되었으며, 모든 생활 습관 요인(예: 식단)이 고려되지 않았습니다. 용종 선택에 있어 편향이 발생할 수 있으며, 일부 환자는 법적 제한으로 인해 유전자 검증을 받지 못했습니다. 저자들은 외부 코호트에 대한 확인과 돌연변이 프로파일(SBS88)에서 콜리박틴 "시그니처"를 찾는 것이 필요하다고 별도로 언급했습니다. 이를 통해 연관성에서 독소의 기여도에 대한 더욱 확실한 결론으로 나아갈 수 있을 것입니다.

다음은 무엇인가요?

논리적으로 다음 단계는 (용종 절제술, 미생물군 살균) 중재 전후 다기관 연구, 임상 및 분자 마커와 미생물군 검사를 통합하고, pks+ 대장균 박멸이 FAP 환자의 실제 암 위험을 감소시키는지 여부를 검증하는 것입니다. 만약 이 가설이 확증된다면, 유전성 증후군에서 특정 미생물 요인을 암 예방의 표적으로 삼을 수 있는 드문 사례를 확보하게 될 것입니다.

출처: Ishikawa H., Aoki R., Mutoh M., et al. 콜리박틴을 생산하는 대장균이 대장암 발생에 미치는 영향. 전자 위장병학. 2025;3(2):e100177. https://doi.org/10.1136/egastro-2024-100177