AI, 병리학자가 놓친 초기 전립선암 발견

Scientific Reports는 인공지능이 병리학자가 이전에는 양성으로 간주했던 전립선 생검에서 종양의 숨겨진 형태학적 단서를 인식할 수 있음을 보여줍니다. 약감독 방식을 사용하여 학습된 딥러닝 모델은 PSA 수치가 높은 남성 중 향후 30개월 이내에 임상적으로 유의미한 전립선암(ISUP > 1)이 발생할 가능성이 있는 사람과 최소 8년 동안 암이 없는 상태를 유지할 가능성이 있는 남성을 예측했습니다. 이는 초기 "깨끗한" 생검 직후 조기 위험 계층화를 가능하게 하며, 실제로 침습적 시술의 재시술과 강화된 감시가 필요한 환자를 결정하는 데 도움이 될 수 있습니다.

연구 배경

전립선의 일차 바늘 생검은 종종 위음성 결과를 초래합니다. 임상적으로 중요한 암의 상당수가, 특히 기존의 체계적인 경동맥 초음파(TRUS) 생검에서 "오프스크린(off-screen)" 상태로 남아 있습니다. MRI 유도 도입으로 임상적으로 중요한 암 발견율이 증가하고 불필요한 재시술 횟수가 감소했지만, 현대적인 전략에도 불구하고 일부 공격적인 종양은 여전히 발견되지 않고 있습니다. 임상적 딜레마는 여전히 동일합니다. "깨끗한" 생검 후 누구를 관찰해야 하고, 진단이 지연되지 않고 환자에게 침습적 시술 부담을 주지 않기 위해 누구를 조기 재시술 의뢰해야 하는가입니다.

이 문제를 해결하는 생물학적 근거는 TINT(종양 지시/정상 조직 지시) 현상입니다. 종양은 주변의 겉보기에 정상인 조직을 "재구성"하여 기질 리모델링, 저산소증, 대사 변화 등 약하지만 체계적인 흔적을 남깁니다. 이러한 변화는 실험 모델과 전립선암 환자에서 보고되었으며, 종양의 공격성과 상관관계가 있습니다. 따라서 생검 중심부에 명확한 암세포가 없더라도 "정상" 조직이 진단 신호의 잠재적 원천이 될 수 있습니다.

디지털 병리학과 딥러닝 기법은 표준 H&E 절편에서 이러한 "미묘한" 시야 특징을 추출하는 데 중점을 둡니다. 명확한 종양 구조에 초점을 맞추는 고전적인 형태학과 달리, 알고리즘은 장기의 다른 부위에 종양이 존재하는 것과 관련된 기질과 상피의 분포 패턴을 포착할 수 있습니다. 이는 음성 생검 직후 위험 계층화를 가능하게 합니다. 유리 "점수"가 높으면 조기 재생검이나 MRI 유도가 필요함을 시사하고, 유리 "점수"가 낮으면 보다 세심한 관찰이 필요합니다.

이것이 Scientific Reports 에 게재된 새로운 연구의 핵심 아이디어입니다. 저자들은 AI가 TINT 생검의 형태학적 단서를 기반으로 향후 30개월 동안 임상적으로 유의미한 전립선암을 예측할 수 있는지 시험했습니다. 이 연구는 이전에 발표된 사전 인쇄본의 내용을 기반으로 하며, 초기 "클린" 생검 후 환자 이송 과정에서 "현장" 디지털 바이오마커를 구현하기 위한 응용 기반을 제공합니다.

수행 방법: 디자인, 데이터, 알고리즘

저자들은 PSA가 상승하고 바늘 생검에서 초기 "양성" 판정을 받은 232명의 남성 코호트를 후향적으로 수집했습니다(기술적 대조군 후, 최종 분석에는 213명의 환자와 587개의 조직 절편이 포함되었습니다. 생검은 1997년부터 2016년까지 스웨덴 우메아에서 수행되었습니다). 각 환자는 연령, 진단 연도, PSA 수치를 기준으로 "거울" 쌍과 매칭되었습니다. 절반은 나중에(≤30개월) 전립선암 진단을 받았고, 나머지 절반은 최소 8년 동안 암이 없었습니다. H&E 슬라이드를 디지털화(20배)하고 256×256 픽셀 타일로 잘라 CLAM(Clustering-constrained Attention Multiple-Instance Learning)에 입력했습니다. CLAM은 최신 약지도 학습 기법으로, 환자의 운명만 알 수 있으며 각 픽셀의 표시는 알 수 없습니다. 57개의 조직병리학 데이터세트를 기반으로 사전 학습된 ResNet18을 통해 특징을 추출했습니다. 종료점은 이진법입니다: 저위험 (양성/ISUP1) 대 고위험 (ISUP2-5).

예측 정확도

독립적인 테스트에서 이 모델은 슬라이드 전체에서 0.81의 AUC를, 환자 수준에서는 0.82의 AUC를 달성했습니다. 허용 가능한 균형을 제공하는 임계값에서 민감도는 0.92였고, 위양성률은 0.32(환자 수준)였습니다. 다시 말해, 초기 생검이 "실패"한 사람들 중 AI는 곧 임상적으로 유의미한 암으로 확진된 사람들의 대다수를 정확하게 진단했지만, 일부 오진이 발생했음에도 불구하고 그렇게 했습니다. 병원 측에 이는 "양성" 생검 반응 ≠ 위험 0이라는 신호이며, 디지털 유리를 통해 정량적으로 계층화할 수 있습니다.

AI는 '정상' 조직에서 정확히 무엇을 '발견'하는가?

UMAP와 주의 지도를 통한 해석은 기질 변화가 가장 많은 정보를 제공한다는 것을 보여주었습니다.

• 스트로마에 콜라겐이 더 많아짐(기질 압축, "섬유증")
• 샘 주변의 평활근 세포가 적습니다.
• 선 상피에서 나타나는 미묘한 신호는 흔하지 않은데, 아마도 사용 가능한 다운샘플링 해상도보다 낮을 것입니다.
  이러한 패턴은 TINT(종양 지시/정상 조직 지시) 개념에 부합합니다. 종양이 숨겨진 장기의 "정상"조차도 종양의 영향을 받아 재구성되며 종양이 없는 장기의 "정상"과 다릅니다. 암은 병소일 뿐만 아니라 영역이기도 하며, AI는 영역 효과를 읽는 법을 학습합니다.

이 접근 방식이 실제로 어떻게 유용한가 - 잠재적 시나리오

• 위험 기반 재생체검사: "깨끗한" 유리에서 AI 비율이 높음 - 기다리기보다 조기에 재생체검사나 MRI 지침을 지지하는 주장.
• 모니터링 개인화: 저속 촬영은 "경계선" MRI 촬영 후 불안감을 상쇄하고 모니터링 강도를 조절할 수 있게 해줍니다.
• TINT 패턴 훈련: 주의 지도와 대화형 오버레이를 통해 병리학자는 암 주변의 미묘한 영역을 파악하여 보고서의 일관성을 개선할 수 있습니다.

제한 사항을 이해하는 것이 중요합니다.

스웨덴 북부의 단일 센터(주로 백인 인구)이며, 설계는 후향적이며, 기저 생검은 MRI 유도 없이 시행되었고(체계적인 TRUS 생검), 마커는 "동일 슬라이드의 잠재적 종양"이 아닌 미래의 결과입니다. 아직 독립적인 센터/스캐너에서 외부 검증이 이루어지지 않았으며, 알고리즘이 임상적 결정 및 결과에 미치는 영향에 대한 전향적 시험도 진행되지 않았습니다. 위양성률은 여전히 유의미합니다. 이 모델은 의사를 대체하는 것이 아니라 공동 의사 결정을 위한 확률적 계층을 추가합니다.

다음 단계: 구현 로드맵

• 다중 센터 외부 검증(다양한 스캐너, 프로토콜, 인종 그룹).
• 전향적 의사결정 연구: AI 점수가 환자의 경로(진단까지 걸리는 시간, 불필요한 반복 생검 횟수, 과도/과소 진단)에 변화를 주는가?
• MRI 및 클리닉과의 통합: 결합 모델(PSA, MRI PIRADS, 임상적 요인 + H&E에 따른 TINT 점수).
• 기술적 단계: 디지털화 표준화, 데이터 드리프트 제어, 설명 가능성(일상적인 작업에 대한 주의 오버레이).

출처: Chelebian E., Avenel C., Järemo H., Andersson P., Bergh A., Wählby C. 외. AI를 통한 양성 전립선 생검에서 형태학적 변화를 나타내는 종양 발견. Scientific Reports (Nature Portfolio), 2025년 8월 21일 출판. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-025-15105-6