암세포와 지방 분해: 유방암이 지방세포에서 에너지를 훔치는 방법

Nature Communications 에 게재된 논문은 유방의 종양 세포와 인접 지방 세포 사이에 직접적인 "통신선"이 존재한다는 것을 보여줍니다. 연구진은 유방암 세포와 지방세포 사이에 간극 접합이 형성되고, 이를 통해 메신저 분자인 cAMP가 종양 세포에서 지방으로 이동한다는 것을 발견했습니다. 이는 인근 지방 조직의 지방 분해를 활성화하여 종양의 연료인 지방산을 방출합니다. 핵심 "연결자"는 단백질인 코넥신-31(Cx31, 유전자 GJB3 )입니다. 삼중 음성 암(TNBC)에서 이 단백질의 수치가 증가하면 연결이 더 강해지고 지방 분해가 더 활발해지며 종양이 더 공격적으로 성장합니다. Cx31 수치가 감소하면 성장이 억제됩니다. 저자들은 환자 표본, 이종이식 및 공동 배양 모델, 그리고 생쥐를 사용하여 이를 입증했습니다.

연구 배경

유방암은 진공 상태에서 자라는 것이 아니라 면역 세포, 섬유아세포, 특히 지방 조직의 "블록"에서 자랍니다. 최근 몇 년 동안 종양 근처의 지방세포(암 관련 지방세포)가 단순한 장식이 아니라 지방 분해를 활성화하고 유리 지방산을 방출하여 암세포에 영양을 공급하고 증식, 이동, 스트레스 저항성을 향상시킨다는 사실이 밝혀졌습니다. 이러한 대사 이동은 공동 배양과 생체 내 실험에서 모두 입증되었으며, 여러 연구에서 미세환경의 지방 함량이 높을수록 종양이 "지방 연료"로 전환될 가능성이 높다는 것이 강조되었습니다.

삼중 음성 유방암(TNBC)에서 이러한 지질 의존성은 특히 두드러집니다. 많은 연구에서 TNBC의 공격성을 지방산(FAO)의 산화적 이용 증가와 연관 짓고 있으며, 고 MYC 아형에서 이는 거의 대사의 "특징"과 같습니다. 지방산은 미토콘드리아로 들어가 호흡 사슬에 영양을 공급하고 발암 신호를 (Src 활성화까지) 지원합니다. 따라서 FAO를 공격하는 약물, 그리고 일반적으로 종양 미세환경의 "지방 공급 라인"을 차단하는 약물에 대한 관심이 높아지고 있습니다.

"와이어"의 반대편에는 지방 세포의 생화학이 있습니다. 고전적인 구조는 다음과 같습니다. 지방세포에서 cAMP가 성장하면 PKA가 활성화되고, PKA는 호르몬 민감성 리파아제(HSL)와 지방 방울의 관련 단백질(예: 페릴리핀)을 인산화하여 중성지방 분해를 유발합니다. 이 cAMP→PKA→HSL/ATGL 회로는 지방 분해의 핵심 스위치로, 지방 조직 생리학에서 잘 설명되어 있습니다. 근처에 "소비자", 즉 활동성 종양이 있으면 유리 지방산은 거의 즉시 그 종양의 필요에 따라 사용됩니다.

퍼즐의 핵심적인 미해결 부분은 종양이 이웃 지방세포에 "지방 연소" 명령을 정확히 어떻게 전달하는가입니다. 한 가지 후보는 갭 접합입니다. 갭 접합은 세포가 cAMP를 포함한 소분자를 직접 교환하는 코넥신으로 구성된 통로입니다. 종양학에서 코넥신은 보호 역할부터 침윤 지원까지 다양한 방식으로 작용하며, 동종형과 조직 환경(Cx43, Cx26, Cx31 등)에 따라 달라집니다. 따라서 암과 지방 사이의 "연결된" 대사적 연결이라는 개념이 주목받게 되었습니다. 만약 갭 접합을 통해 종양 바로 옆에서 지방 분해를 활성화하는 신호가 전달될 수 있다면, 지속적인 연료 흐름을 설명하고 새로운 치료 표적(코넥신의 선택적 조절, "암↔지방" 통로의 교란)을 제시할 수 있을 것입니다.

어떻게 테스트했나요?

과학자들은 먼저 "현실을 직시"했습니다. 3성분 유방촬영술(3CB)을 이용하여 46명의 환자 조직 구성을 측정하고 종양으로부터 다양한 거리(0~6mm 이내의 동심원 "고리")에 있는 정상 조직의 지질 함량을 비교했습니다. 종양에 가까울수록 지질 함량이 적고 지방세포 크기도 작아졌는데, 이는 내장 지방분해의 전형적인 징후입니다. 이러한 관찰 결과는 단백질 및 전사체 데이터로 뒷받침되었습니다. cAMP 의존성 지방분해 지표(인산화된 HSL 등)는 종양 인접 지방 조직에서 증가했습니다.

연구팀은 암세포가 실제로 기능적 간극 접합을 통해 지방세포와 연결됨을 보여주었습니다. 세포 간 염료 전달 분석에서 신호가 통과했고, 간극 접합 억제제인 카르베녹솔론은 이 전달을 현저히 감소시켜 종양 세포에 cAMP가 축적되도록 했습니다. 이는 cAMP가 정상적으로 이 채널을 통해 이웃 세포로 "누출"된다는 신호입니다. 원발성 지방세포와의 공배양에서, cAMP의 형광 유사체가 종양 세포에서 지방으로 이동했으며, Cx31이 부분적으로 "스위치 오프"되었을 때 이러한 흐름이 약화되었습니다. 이에 반응하여 지방세포는 cAMP 의존성 유전자(예: UCP1)를 활성화시켰는데, 이는 지방 분해를 유도하는 경로의 활성화를 나타냅니다.

마지막으로, 삼중음성 유방암(TNBC) 마우스 모델에서, 이식된 종양 세포에서 Cx31 수치의 부분적 감소는 종양 발생 및 종말점을 지연시켰고, 지방 분해 지표는 인접 지방 조직에서 감소했습니다. 주목할 만한 대조군 연구 결과: 이러한 마우스(β3-아드레날린 수용체 작용제 CL316243)에서 지방 분해가 약리학적으로 유발되었을 경우, 종양 발생 지연은 사라졌습니다. 마치 암이 차단된 접촉을 우회하여 "영양 공급"을 받는 것처럼 말입니다. 이는 간극 접합 → 지방 내 cAMP → 지방 분해 → 종양 성장 사이의 강력한 인과 관계입니다.

중요한 것은 한 곳에 있습니다

• "암↔지방"과의 직접적인 접촉. 종양 세포는 지방세포와 간극 접합을 형성하여 cAMP를 전달합니다.
• 종양 근처의 지방 분해. 종양에 인접한 지방 조직에서는 환자와 모델 모두에서 지방 분해 지표가 상승하고, 지방세포의 크기가 작고 지질 함량이 낮습니다.
• 원인은 Cx31(GJB3)입니다. Cx31 수치 상승은 삼중음성 유방암(TNBC)의 공격성 및 주변 지방 분해 증가와 관련이 있으며, Cx31 수치 감소는 생체 내 종양 성장을 둔화시킵니다.
• MYC 수치가 높은 TNBC는 더 취약합니다. MYC 수치가 높은 TNBC 세포주는 갭 접합 차단에 더 민감하며, 이는 이러한 종양의 대사 의존성을 강조합니다.
• 기능적 검증: 쥐에서 인위적으로 지방 분해를 활성화하면 Cx31의 손실을 보상할 수 있습니다. 즉, 지방에서 지질이 흘러 실제로 종양에 영양을 공급한다는 뜻입니다.

왜 이것이 중요한가요?

유방 종양은 거의 항상 지방 "바다"에서 자랍니다. 삼중음성 유방암(TNBC)이 지방산 산화에 의해 쉽게 "연소"된다는 것은 오래전부터 알려져 왔습니다. 하지만 암은 어떻게 전신적으로 연료원과 연결되는지에 대한 의문이 남았습니다. 이번 연구는 간과되었던 부분을 보완합니다. 바로 "장거리 화학"(사이토카인/호르몬)뿐만 아니라 갭 접합을 통한 "근거리 통신"까지 가능하게 합니다. 이는 종양 미세환경에 대한 관점을 바꾸고, Cx31/갭 접합 억제제부터 지방 측 지질 "연결"을 방해하는 것까지 새로운 치료적 접근을 제시합니다.

역학에 대해 조금 더 자세히 알아보기

갭 접합은 이웃 세포들 사이의 나노채널로, 코넥신(이 경우 Cx31)으로 구성됩니다. 갭 접합은 cAMP를 포함한 작은 신호 전달 분자들을 통과시킵니다. 암세포가 cAMP를 지방세포에 "투입"하면, 지방세포는 이 신호를 "지방 연소" 명령으로 받아 호르몬 민감성 리파아제(HSL)와 기타 효소들이 활성화되고, 중성지방은 유리 지방산으로 분해되어 종양 세포에 의해 즉시 흡수되고 산화됩니다. 결과적으로 단순한 이웃 관계가 아니라 대사적 공생 관계가 형성됩니다.

이것이 치료에 의미하는 바 - 떠오르는 아이디어

• 통신 "전선"을 차단하세요.
  • 종양에서 갭 접합의 선택적 Cx31 억제제 또는 조절제 개발
  • 건강한 조직에서 유익한 접촉을 "끄는" 것을 방지하기 위한 지역적 전략.
• 연료를 차단하세요.
  • 인접 지방의 표적 지방 분해(베타-아드레날린 축)
  • 종양에서 지방산 산화를 표적으로 삼습니다(FAO 억제제), 특히 MYC가 많은 TNBC에서 그렇습니다.
• 진단 및 계층화.
  • 종양에서 의 GJB3 /Cx31 발현 평가
  • 종양 주변의 지질 구배를 시각화(3CB/이중 에너지 유방촬영술)하여 활성 연료 "펌핑"의 표시로 사용합니다.

중요한 제한 사항

이는 대부분 전임상 연구이며, 아직 Cx31 표적에 대한 무작위 임상 시험 형태로 확인된 바가 없습니다. 카르베녹솔론은 팬갭 접합 억제제이므로 정밀한 임상 도구로 적합하지 않습니다. 선택성을 확보해야 합니다. 환자 조직에서 연관성(지질 구배, 마커)이 나타났고, 모델에서 인과관계가 입증되었습니다. 실제 종양학에서 중재의 내약성을 위해서는 별도의 경로가 필요합니다. 마지막으로, 여러 종류의 코넥신이 종양에서 발현되며, Cx31은 아마도 여러 요인 중 하나일 것입니다.

과학은 다음에 무엇을 할 것인가?

• 암에서의 커넥신 매핑: 종양 "지방 커넥톰"에 대한 다른 GJB 패밀리의 기여도 분석.
• 대상 및 도구: 선택적 Cx31 차단제를 설계하고 MYC가 많은 TNBC에서 FAO 억제제/화학 요법과 함께 병용하여 테스트합니다.
• "옆집" 병원. 지방 저장고(난소, 위, 대망) 근처에서 자라는 다른 종양에도 유사한 "암↔지방" 접촉이 있는지 확인하세요.

연구 출처: Williams J. 외. 종양 세포-지방세포 간극 접합은 지방 분해를 활성화하고 유방 종양 형성에 기여한다. Nature Communications, 2025년 8월 20일. https://doi.org/10.1038/s41467-025-62486-3