헤모글로빈은 뇌의 자연적인 항산화 방어 역할을 합니다.

국제 신경과학자 연구팀이 < Signal Transduction and Targeted Therapy> 에 발표한 논문 은 뇌에서 헤모글로빈(Hb)의 역할을 획기적으로 확장합니다. 성상세포와 도파민 뉴런의 헤모글로빈은 산소 운반이라는 전통적인 기능 외에도, 산화 스트레스의 주요 원인 중 하나인 과산화수소(H₂O₂)를 "소멸시키는" 효소인 유사과산화효소(pseudoperoxidase) 역할을 합니다. 연구진은 KDS12025 분자를 이용하여 이러한 잠재 활성을 강화하면 알츠하이머병, 파킨슨병, 루게릭병 모델뿐만 아니라 노화 및 류마티스 관절염 모델에서도 H₂O₂ 수치가 크게 감소하고, 성상세포의 반응성이 약화되며, 신경 퇴행이 억제됨을 보여주었습니다. 이는 산소 운반을 방해하지 않으면서 뇌의 항산화 "자립"을 향상시키는 새로운 약물 표적을 제시합니다. 이 논문은 2025년 8월 22일에 게재되었습니다.

연구 배경

헤모글로빈은 전통적으로 적혈구의 "산소 운반체"로 여겨졌지만, 최근 뇌세포, 특히 성상세포와 도파민 신경세포에서도 발견되고 있습니다. 이러한 배경에서 산화 스트레스는 특별한 의미를 지닙니다. 과산화수소(H₂O₂)는 두 가지 역할을 합니다. 보편적인 신호 전달 "제2 전달자" 역할을 하는 동시에, 과도할 경우 단백질, 핵산, 미토콘드리아를 손상시키는 독성 인자 역할을 합니다. 과도한 H₂O₂와 관련 활성산소는 신경퇴행성 질환(알츠하이머병, 파킨슨병, 루게릭병)의 발병 기전뿐 아니라 노화 관련 기능 장애 및 중추신경계 이외의 여러 염증 질환에도 관여합니다. 따라서 H₂O₂의 생리적 신호 전달을 방해하지 않는 산화환원 조절에 대한 "포인트" 접근법을 찾는 것이 논리적입니다.

뇌의 핵심 세포 작용자 중 하나는 반응성 성상세포로, 질병과 노화에서 과도한 H₂O₂(모노아민 산화효소 B 경로를 포함)의 공급원이 됩니다. 이러한 성상세포의 조절 장애는 성상세포증, 신경 염증, 그리고 신경 세포 사멸을 유발하여 악순환을 반복합니다. 그러나 "광범위" 항산화제는 종종 효과가 없거나 비선택적입니다. 산화촉진제로 작용하여 불안정한 임상 결과를 보일 수 있습니다. 따라서 생리적 산화환원 신호를 유지하면서 병적인 과도한 H₂O₂를 억제하기 위해서는 특정 세포와 세포 내 구획을 표적으로 하는 솔루션이 필요합니다.

이러한 배경에서 뇌에서 헤모글로빈 자체가 갖는 특이한 역할에 대한 관심이 높아지고 있습니다. 한편으로는 헤모글로빈의 분해 및 철/헴 방출이 산화 스트레스를 증가시킵니다. 다른 한편으로는 헤모글로빈이 유사과산화효소 활성, 즉 H₂O₂를 분해하여 손상을 억제할 수 있다는 증거가 축적되어 왔습니다. 그러나 신경세포와 신경교세포에서 이러한 "자기 보호" 기전의 효과는 일반적으로 낮으며, 분자적 세부 사항은 오랫동안 불분명하여 이 경로의 치료적 활용에 제한을 받아 왔습니다.

본 연구의 기본 아이디어는 뇌에 외부 항산화제를 "흘려보내는" 것이 아니라, 내인성 항산화 미세기관을 강화하는 것입니다. 즉, 헤모글로빈의 유사과산화효소 기능을 정확히 필요한 곳, 즉 성상세포와 취약한 신경세포에서 증가시키는 것입니다. 이러한 약리학적 조절은 이론적으로 과도한 H₂O₂를 줄이고, 성상세포의 반응성을 제거하며, 헤모글로빈의 주요 기능인 기체 운반 기능을 방해하지 않으면서 신경 퇴행의 악순환을 끊을 수 있도록 합니다.

주요 결과

저자들은 해마 성상세포의 세포질뿐만 아니라 미토콘드리아와 핵, 그리고 흑질, 그리고 도파민 뉴런에서도 헤모글로빈을 발견했습니다. 정상적으로 이 헤모글로빈은 H₂O₂를 분해하고 과산화물로 인한 손상을 억제할 수 있습니다. 그러나 신경 퇴행 및 노화 과정에서 과도한 H₂O₂는 성상세포의 Hb를 "제거"하여 산화 스트레스의 악순환을 끊습니다. 연구팀은 혈액뇌장벽(BBB)을 통과하는 소분자 KDS12025를 합성했습니다. 이 소분자는 Hb의 유사과산화효소 활성을 약 100배 증가시켜 이 과정을 역전시킵니다. 즉, H₂O₂가 감소하고 성상세포증이 완화되며 Hb 수치가 정상화되고 뉴런은 생존할 기회를 얻게 됩니다. 반면 헤모글로빈에 의한 산소 전달에는 영향을 미치지 않습니다.

화학 및 세포 수준에서의 작동 원리

초기 단서는 H₂O₂ 분해 시험에서 나왔습니다. 전자 공여 아미노기를 가진 일련의 유도체들은 Hb, H₂O₂, 그리고 "부스터" 분자가 안정한 복합체를 형성하는 과산화효소 유사 반응의 활성을 증가시켰습니다. Hb의 유전적 "침묵"은 배양 및 동물 모델 모두에서 KDS12025의 효과를 완전히 없앴습니다. 이는 Hb가 표적이라는 직접적인 증거입니다. 또한 주목할 만한 것은 "국소화" 결과입니다. 성상세포 핵소체에 Hb가 풍부하게 존재하면 뇌의 산화적 손상으로부터 핵을 보호할 수 있으며, 이는 뇌의 또 다른 잠재적 항산화 방어막 역할을 할 수 있습니다.

질병 모델이 보여준 것

이 연구는 생화학, 세포 실험, 그리고 H₂O₂와 활성 산소종이 주요 역할을 하는 여러 병리학 분야에서의 생체 내 접근법을 결합합니다. 동물 모델에서 저자들은 다음과 같은 결과를 관찰했습니다.

• 신경퇴행(AD/PD): 성상세포의 H₂O₂ 감소, 성상세포증 약화 및 Hb 유사과산화효소 KDS12025 활성화를 배경으로 신경 세포 보존.
• ALS와 노화: 중증 ALS 모델에서 운동 능력이 향상되고 생존 기간도 연장됨. 뇌 노화에도 유익한 효과가 있음.
• 중추신경계 외: 류마티스 관절염에서의 효과 징후는 다양한 조직에서 산화 스트레스 메커니즘의 공통성을 강조합니다.
  핵심: 이러한 효과는 헤모글로빈을 이용한 모든 "게임"에서 취약한 부분인 헤모글로빈의 기체 운반 기능을 방해하지 않고 달성됩니다.

이 접근 방식이 유망해 보이는 이유

기존의 항산화제는 종종 "목표를 빗나갑니다". 너무 비특이적으로 작용하거나 임상에서 불안정한 결과를 보입니다. 하지만 이 경우 전략은 다릅니다. 모든 곳에서 자유 라디칼을 한꺼번에 포획하는 것이 아니라, 세포 자체의 항산화 미세기관을 적절한 위치(성상세포)와 적절한 환경(과도한 H₂O₂)에서 조절하여 과산화물의 정상적인 신호 전달 역할에 영향을 미치지 않도록 합니다. 이는 산화환원 항상성에 대한 정확한 개입이지 "완전한 정화"가 아니므로, 생리학적 기능과 잠재적으로 양립할 수 있습니다.

주의해야 할 세부 사항

• BBB 투과성: KDS12025는 뇌에 도달하여 과잉 과산화수소가 주로 생성되는 곳(반응성 성상세포(MAO-B 경로 포함))에 작용하도록 설계되었습니다.
• 구조적 모티프: 효능은 Hb-H₂O₂-KDS12025 상호 작용을 안정화하는 전자 공여 아미노기와 관련이 있습니다.
• 특이성 증명: Hb를 끄면 분자의 효과가 무효화됨 - 이는 표적의 정밀성을 뒷받침하는 강력한 주장입니다.
• 광범위한 적용 분야: AD/PD/ALS부터 노화 및 염증성 질환까지 - H₂O₂ 조절 장애가 "붉은 실"처럼 나타나는 질환입니다.

제한 사항 및 향후 계획

우리 앞에는 전임상 연구가 기다리고 있습니다. 물론 다양한 모델이 인상적이지만, 인체 임상시험에 앞서 독성학, 약동학, 장기 안전성 시험을 거쳐야 하며, 가장 중요한 것은 Hb의 유사과산화효소 기능 강화가 누구에게, 그리고 질병의 어느 단계에서 최대의 임상적 이점을 제공할지 이해하는 것입니다. 또한, 산화 스트레스는 신경퇴행성 질환의 발병 기전의 한 단계일 뿐입니다. 따라서 KDS12025를 병용 투여하는 것(예: 항아밀로이드/항시누클레인 또는 항MAO-B 접근법)을 고려하는 것이 합리적일 것입니다. 마지막으로, "시험관 내 100배" 효과를 지속 가능한 임상적 이점으로 전환하는 것은 투여량, 전달, 그리고 반응 바이오마커(MR 분광법, 산화환원 대사산물 등)와는 별개의 과제입니다.

장기적으로 어떤 변화가 일어날 수 있을까?

이 개념이 인간에서 확인된다면, 모든 급진적인 화학 작용을 "억제"하는 것이 아니라, 적절한 세포에서 Hb의 보호 역할을 미세하게 강화하는 새로운 종류의 산화환원 조절제가 등장할 것입니다. 이는 알츠하이머병과 파킨슨병 치료의 툴킷을 확장하고, ALS의 진행을 늦추며, H₂O₂의 역할이 오랫동안 논의되어 온 노화 관련 및 염증성 질환에 대한 치료 옵션을 제공할 수 있습니다. 본질적으로, 저자들은 새로운 표적과 새로운 원리를 제안했습니다. 바로 잘 알려진 단백질이 뉴런의 이익을 위해 조금 다르게 작용하도록 "가르치는" 것입니다.

출처: 원우진, 이희진, 리자베타 고티나 외. 산화 스트레스 관련 질환의 유사과산화효소 및 약물 표적으로서의 헤모글로빈. 신호 전달 및 표적 치료(Nature Portfolio), 2025년 8월 22일 출판. DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-025-02366-w