HPV가 면역 세포를 재프로그래밍하여 암 성장을 돕는 방식을 보여주는 연구

케크 의대(USC) 노리스 암센터 연구팀은 인유두종바이러스 16형(HPV16)이 종양의 면역 감시 회피를 어떻게 돕는지 밝혀냈습니다. 이 바이러스의 두 가지 종양단백질인 E6와 E7은 미세환경 내 세포가 인터루킨-23(IL-23)을 분비하도록 합니다. 이 신호는 T세포가 감염된 세포와 암세포를 사멸시키는 것을 억제합니다. 마우스 모델에서 IL-23을 차단하면 치료용 HPV 백신의 효과가 크게 향상되어 두 가지 전략만 단독으로 사용했을 때보다 생존 기간이 연장되었습니다.

연구 배경

인유두종바이러스(HPV), 특히 HPV16 변종은 자궁경부암과 구인두암의 상당 부분을 유발하는 주요 원인입니다. 예방 백신인 가다실-9는 감염 전에만 확실한 예방 효과를 보이기 때문에, 이미 감염되어 암에 걸린 환자를 위한 치료 백신이 활발히 개발되고 있습니다. 치료 백신의 목적은 T 세포가 바이러스 항원(E6/E7)을 인식하고 종양을 파괴하도록 훈련시키는 것입니다. 하지만 이러한 치료 백신의 임상적 효과는 아직 제한적이고 다양하기 때문에, 종양 미세환경에서 "면역 억제"의 원인을 직접 찾고 이를 우회할 방법을 찾아야 합니다.

HPV 양성 종양은 잘 알려진 면역 회피 기전을 가지고 있습니다. E6/E7 종양단백질은 숙주 세포 신호 전달 경로를 재구성하고, 사이토카인 균형을 변화시키며, 세포독성 T 세포 활성이 낮고 억제성 T 세포가 우세한 "차가운" 미세환경을 조성합니다. E6/E7은 이전에 염증을 유발하지만 면역을 억제하는 신호(예: IL-6)를 증가시키고 선천적 반응의 일부를 약화시키는 것으로 나타났습니다. USC의 새로운 연구는 E6/E7이 주변 세포를 "재프로그램"하고 종양에 대한 T 세포 압력을 약화시키는 핵심 연결 고리인 IL-23의 역할에 초점을 맞춥니다. 이러한 "E6/E7 → ↑IL-23 → T 세포 억제" 회로가 치료용 백신이 최대 효능을 발휘하지 못하는 이유를 설명할 수 있습니다.

실질적으로 중요한 세부 사항: IL-23 축은 이미 약물로 이용 가능합니다. IL-23의 p19 서브유닛에 대한 단일클론 항체(구젤쿠맙, 틸드라키주맙, 리잔키주맙)와 p40에 대한 단일클론 항체(우스테키누맙, IL-12/23)는 건선 및 기타 면역 염증성 질환에 오랫동안 사용되어 왔으며, 명확한 투여 요법과 안전성 프로파일을 가지고 있습니다. 이는 종양학에서 병용 요법을 시험하는 "지름길"을 제공합니다. 즉, HPV + IL-23 차단에 대한 치료 백신을 통해 종양의 국소 면역 브레이크를 제거하는 것입니다.

임상적 관점에서 다음 단계는 명확합니다. IL-23 억제가 백신 유도 T 세포의 "손발을 풀어주고" HPV 관련 종양(자궁경부, 구인두)의 제어력을 향상시킨다는 것을 인간에서 확인하는 것입니다. USC 저자들은 이러한 계획을 명시적으로 언급하며, 세포 시스템과 마우스에서 예비 결과가 얻어졌다고 강조합니다. 따라서 포함 바이오마커(IL-23 수치, E6/E7 시그니처)와 면밀히 검토된 평가변수(T 세포 침윤, 임상 반응, 생존율)를 활용한 초기 단계 임상시험이 필요합니다. 더 넓은 관점에서, IL-23 축은 이 사이토카인이 상승하는 비 HPV 종양의 하위 집단에도 관련성이 있을 수 있지만, 이는 별도의 검증이 필요할 것입니다.

왜 이것이 중요한가요?

HPV16은 이 바이러스의 주요 발암 균주로, 자궁경부암 발병 사례의 절반 이상과 HPV 관련 인후 종양의 약 90%를 유발합니다. 예방 백신인 가다실-9는 탁월한 예방 효과를 제공하지만, 감염 전에만 효과가 있습니다. 따라서 전 세계적으로 치료 백신(이미 감염되어 감염된 환자 대상)에 대한 연구가 활발히 진행되고 있으며, 이 백신의 목적은 T 세포가 E6/E7 단백질을 인식하고 종양을 공격하도록 훈련시키는 것입니다. 하지만 이러한 백신의 효과는 아직 균일하지 않습니다. 새로운 연구에서 그 이유 중 하나를 설명하고 백신과 IL-23 차단제의 병용 요법을 제시합니다.

작동 원리(3단계 메커니즘)

1. 바이러스 단백질 E6/E7 → IL-23 분비. 종양과 주변 세포는 염증을 유발하지만 면역을 억제하는 모드로 "재배선"됩니다.
2. IL-23 → T 세포 억제. T 세포가 증식하고 세포독성이 심해지면 종양이 커집니다.
3. IL-23 차단 → 백신 '자유로운 작용'. IL-23 항체는 T 세포의 기능을 회복시킵니다. 생쥐 실험에서 백신과 병용 투여는 두 가지 방법 중 하나만 사용하는 것보다 더 강력했습니다.

정확히 무엇이 보여졌는가

연구진은 HPV16 종양을 생쥐에 이식하고 치료용 백신을 투여하여 바이러스 항원에 대한 특수 T 세포를 유도했습니다. 시험관에서 IL-23을 첨가하자 T 세포의 분열 및 표적 세포 사멸 능력이 감소했습니다. 생체 모델에서 IL-23을 중화시키자 종양 내 킬러 T 세포의 수가 증가했습니다. 백신과 병용 투여했을 때 두 가지 접근법을 단독으로 사용했을 때보다 더 강력한 면역 반응과 더 긴 생존 기간이 나타났습니다. 이와 동시에, 연구진은 RNA와 크로마틴을 분석하여 E6/E7이 IL-23을 정확히 어떻게 증폭시키는지 추적했습니다.

임상 언어로 번역

좋은 소식: IL-23 억제제는 이미 FDA 승인을 받았으며(건선 등), 이는 종양학 분야에서 HPV 치료용 백신과 병용하여 임상 시험으로의 진입을 앞당길 것입니다. 원리는 간단합니다. 백신이 "예리해진" T 세포를 생성하고, 항-IL-23은 종양이 이 T 세포를 억제하는 것을 차단합니다. 연구진은 이미 자체 백신 후보 물질을 개발 중이며, 병용 시험을 계획하고 있습니다.

맥락과 경계

이는 전임상 단계입니다. 세포 시스템과 마우스를 대상으로 합니다. 인간을 대상으로 하기 전에 안전성 및 임상시험 설계(용량, 환자 선정, 포함 바이오마커)에 대한 단계가 있습니다. 그러나 독립적인 뉴스 보도는 HPV 종양에서 T 세포에 대한 "브레이크" 역할을 하는 IL-23의 기전이 설득력 있어 보이며, 병용 전략이 타당하다고 강조합니다.

이 내용은 특히 누구에게 해당됩니까?

• E6/E7 → IL-23 시그니처 경로가 발현되는 HPV 관련 자궁경부암 및 구인두암 환자.
• 치료용 HPV 백신 시험에 참여하거나 참여할 계획이 있는 사람들(항-IL-23과의 조합이 다음 단계가 될 수 있음).
• 잠재적으로 일부 비 HPV 종양(예: 방광이나 고환 종양)에서는 IL-23이 증가하지만, 이는 아직 테스트가 필요합니다.

향후 연구에서 중요한 것은 무엇인가

• 임상 시험 설계: 종료점 선택(T세포 침투, 바이러스 제거, 종양 반응), 백신 → 항-IL-23 또는 그 반대의 요법.
• 선택 바이오마커: IL-23 수치, E6/E7 발현, 핫/콜드 종양 전사 특징.
• 백신보다 더 광범위한 조합: 항-PD-1/PD-L1, 국소 보조제, 방사선 요법 - 시너지 효과를 올바르게 결합하는 방법.
• 면역억제 위험: IL-23 억제제를 장기간 사용할 경우 발생하는 감염 및 악화를 통제합니다.

간단히 말해서: 무엇을 가져갈 것인가

• HPV16은 IL-23을 통해 종양 미세환경을 "재교육"하여 항종양 T 세포를 끕니다.
• 쥐에게 IL-23을 차단하면 치료용 HPV 백신의 효과가 강화되고 생존 기간이 연장됩니다.
• 임상으로 가는 빠른 길이 나타나고 있습니다. IL-23 억제제는 이미 시중에 나와 있습니다(다른 증상에 한함).
• 다음 단계는 인간을 대상으로 한 복합 임상 시험입니다.

출처: USC 케크 의과대학 보도자료(2025년 8월 19일).