정신분열증의 인지 장애 메커니즘 최초 발견

조현병의 고전적인 이야기는 "뉴런과 시냅스"입니다. 하지만 점점 더 많은 증거는 축삭을 수초화하고 뉴런의 대사를 지원하는 세포인 희소돌기아교세포(oligodendrocyte)를 의미하는 백질(white matter) 또한 영향을 받는다는 것을 시사합니다. 뮌헨의 연구진과 동료들은 이 문제를 "양쪽 끝"에서 접근했습니다. 한편으로는 인간 유도만능세포(hiPSC)에서 희소돌기아교세포와 그 전구체를 배양하여 조현병의 유전적 위험이 이 세포들에게 어떻게 나타나는지 살펴보았습니다. 다른 한편으로는 "중개" 임상 코호트를 구성하고 백질 질환의 MRI 징후를 기반으로 환자를 선별했습니다. 그 결과, 조현병의 유전학은 희소돌기아교세포 프로그램 장애와 관련이 있으며, "나쁜" 백질을 가진 환자의 경우, 이미 배양된 iPSC 희소돌기아교세포는 모양과 행동이 다릅니다. 즉, 더 분지되어 있고 신호 전달/증식 프로그램이 변형된 것입니다.

연구 배경

오랫동안 조현병은 주로 "신경-시냅스" 질환으로 여겨졌습니다. 그러나 대규모 MRI 프로젝트에서 환자들이 광범위한 백질 손상을 보인다는 것이 밝혀졌습니다. 확산 MRI 패턴(FA 감소, RD 증가)은 수초화 장애로 가장 잘 설명됩니다. 이는 시기 측면에서도 중요합니다. 백질의 활발한 형성은 유아기부터 청소년기까지 진행되어 대부분의 사람들이 증상이 시작되는 청년기에 끝납니다. 이는 뉴런뿐만 아니라 전도 속도와 네트워크의 일관성을 결정하는 "수초형성 세포"인 희소돌기아교세포(OL)도 발병 기전에 관여할 수 있음을 의미합니다.

이 가설은 사후 연구와 추가적인 "오믹스(omics)"에 의해 뒷받침됩니다. 조현병에서는 OL(교차성 신경세포) 수 감소, "미엘린" 유전자 발현 변화, 형태학적 변화, 심지어 미엘린 지질 불균형까지 관찰됩니다. 미엘린 결핍은 인지 기능 장애 및 정보 처리 속도 저하와 관련이 있습니다. 다시 말해, 이 증후군의 일부는 희소돌기아교세포 지지 및 전도 경로의 미엘린화 결함을 통해 "백색 말단(white end)"에서 유래할 수 있습니다.

유전적으로 조현병은 높은 유전율을 가진 다유전자성 질환입니다. 초기 GWAS 분석에서는 신경 세포군에서 가장 큰 발현이 관찰되었지만, 점점 더 많은 데이터가 희소돌기 계통의 기여를 시사합니다. 핵심 질문은 이 질환이 신경 세포에 의한 것인지, 아니면 부분적으로 세포 자율적인 것인지입니다. 살아있는 인간 조직에서 이를 검증하기는 어렵기 때문에 전구 세포와 성숙 희소돌기 계통으로 분화하는 iPSC 모델(소위 SON 접근법이라 불리는 SOX10/OLIG2/NKX6.2 과발현을 이용한 가속 프로토콜 포함)이 사용됩니다. 이러한 시스템을 통해 유전적 위험이 희소돌기 계통 프로그램에 어떻게 "부담"되는지 직접적으로 확인할 수 있습니다.

Translational Psychiatry 에 게재된 새로운 논문은 이러한 간극을 메웁니다. 저자들은 iPSC-OL/OPC 전사 시그니처가 조현병 GWAS 연관에서 풍부하게 나타나며, DTI에서 백질 이상이 뚜렷한 환자군에서 배양된 환자 자신의 iPSC-OL은 과분지 형태와 신호전달/증식 경로 장애를 나타냄을 보여줍니다. 이 설계는 OL의 세포 자율적 기여를 뒷받침하는 동시에 실용적인 접근법을 제시합니다. 즉, DTI/백질별로 환자 아형을 분류하고 희소돌기아교세포 축이 가장 취약한 부위에 "골수중심적" 중재를 정확하게 적용하는 것입니다.

어떻게 테스트했나요?

저자들은 hiPSC-희소돌기아교세포/OPC의 전사체를 사후 인간 조직의 단일 세포 데이터와 비교하고 분화 단계별로 유전자 세트를 생성했습니다. 그런 다음, 조현병의 통합 GWAS 통계(MAGMA 도구)를 사용하여 경쟁적 농축을 수행했습니다. 동시에, 조현병 환자와 건강한 대조군으로 구성된 임상 코호트(N = 112)에서 확산 텐서 MRI를 시행했으며, DTI 매개변수를 사용하여 참가자를 백질 손상 정도에 따라 계층화했습니다. 심각한 손상이 있는 하위 그룹에서 피부/혈액 세포를 채취하여 hiPSC로 재프로그래밍하고 희소돌기아교세포로 분화했습니다(환자 N = 8, 대조군 N = 7). 이러한 "개인화된" 세포에서 형태(분지, 분지 길이, 노드 수)와 전사체를 평가했습니다.

주요 결과

• 과소돌기세포의 특징은 정신분열증 유전학에서 두드러진다. hiPSC-OPC/OL 프로파일은 인간의 사후 데이터와 좋은 상관관계를 보였으며, 유전자 세트는 정신분열증 GWAS 연관성에서 상당한 풍부함을 보였는데, 이는 과소돌기세포 계통의 세포 자율적 기여를 나타낸다.
• 환자의 "성숙한" OL의 형태가 변화합니다. 조현병 환자의 iPSC-OL에서 저자들은 대조군에 비해 분지의 총 길이가 증가하고 "접합부"의 수가 더 많아지는 것을 확인했습니다. 즉, 과분지화(hyperbranching)가 나타났습니다.
• 신호 전달과 증식은 "꺼져" 있습니다. 전사체 분석 결과 희소돌기아교세포 신호 전달 및 분열 경로의 조절 장애가 나타났으며, 이는 형태학적 변화와 논리적으로 연관되어 있습니다.
• 생체 내 뇌 연결성. DTI-백질을 통한 선택 전략(광범위한 전도 장애, 아마도 미엘린 때문일 것임)은 "올리고" 성분이 가장 두드러지는 환자를 정확하게 포착하는 데 도움이 되었으며, 이 특징은 페트리 접시로 "이전"되었습니다.

왜 이것이 중요한가요?

조현병은 다유전자성이며, 유전적 위험은 오랫동안 거의 전적으로 "신경"과 관련된 것으로 여겨져 왔습니다. 이 연구는 누락된 연결 고리를 추가합니다. 위험의 일부는 희소돌기아교세포에서 직접적으로 나타나며 신경 기능 장애의 이차적 결과에 국한되지 않습니다. 이 연구는 두 가지 실질적인 의미를 갖습니다. 첫째, 골수중심적 접근법(골수성 성숙 조절, 재수초화)은 특히 백질과 밀접한 관련이 있는 정보 처리 증상 및 인지 장애에 대해 더욱 강력한 생물학적 기반을 확보합니다. 둘째, DTI(분자량 측정)를 이용한 계층화는 희소돌기아교세포 축이 핵심적인 환자의 하위 유형을 파악하고, 표적 중재를 시험할 수 있는 환자군을 파악하는 데 도움이 될 수 있습니다.

방법의 새로운 점과 이를 신뢰할 수 있는 이유

연구팀은 SOX10/OLIG2/NKX6.2(SON)를 과발현하는 hiPSC의 "가속" 희소돌기아교세포 분화에 대한 이미 검증된 프로토콜을 활용하고, "세포" 데이터를 인간 사후 프로파일과 신중하게 매칭하여 일반적인 함정(과적분 시 변동성 번짐, 다중 비교에 대한 보수적 보정)을 피했습니다. 중요한 점은 임상적 측면이 진단에만 국한되지 않았다는 것입니다. DTI 접근법은 세포 표현형을 백질의 개별적인 특징에 "근거"할 수 있도록 했습니다. 이는 전반적으로 세포 자율성 요소에 대한 결론에 대한 신뢰도를 높입니다.

이 결과는 이전 데이터와 어떻게 일치합니까?

대규모 다기관 MRI 연구에 따르면 조현병 환자의 백질이 광범위하게 손상되었으며, DTI 지수의 구성은 OL이 담당하는 기능인 수초화 결함과 매우 유사합니다. 사후 연구에서는 OL의 희소돌기아교세포 수 감소, "수초" 유전자 발현 변화, 그리고 형태학적 변화가 발견되었습니다. 이 새로운 논문은 유전학, 생체 내 뇌, 그리고 세포라는 세 가지 수준을 하나의 인과 관계로 깔끔하게 "연결"했습니다.

이는 다음에 무엇을 의미할까?

• 하위 유형 바이오마커: DTI 지표와 과아교세포 경로의 순환/세포 마커를 조합하면 인지 결과에 대한 계층화 및 예후를 위한 기초가 될 수 있습니다.
• 새로운 개입 지점. OL의 성숙 경로, 분지 및 증식 조절 - 약리학적 조절 및 인지 재활 "보조" 후보군.
• 스크리닝용 iPSC 플랫폼. 현저한 DTI 장애 환자의 개인 맞춤형 OL - 미엘린/분지/신호전달에 영향을 미치는 화합물을 검사하는 편리한 시험대.

제한

이는 연관성 연구입니다. 조현병의 유전학적 특징이 기능적 희소돌기아교세포 특성과 연관되어 있음을 강력히 시사하지만, 특정 유전자를 교정하면 표현형이 "치료"된다는 것을 보여주지는 않습니다. "세포" 하위 집단은 규모가 작으며(환자 8명/대조군 7명), DTI(분지형 검사) 선택은 영리하지만, 이 결과는 백질 이상이 심각한 하위 유형을 대표합니다. 마지막으로, 분지 형태는 미엘린을 직접적으로 측정하는 것이 아니며, 전기 전도도와 재수초화 수준에서의 확인이 필요합니다.

간단히 말해서 - 세 가지 논제

• 정신분열증에 대한 유전적 위험은 과아교세포/OPC 유전자 프로그램에서 많이 나타나며, 이 계통의 기여는 세포 자율적입니다.
• 백질 이상이 있는 환자의 경우, 배양된 iPSC 과소돌기세포는 과분지 형태를 띠고 신호전달/증식 경로가 중단되었습니다.
• DTI → iPSC-OL 전략은 미엘린화와 인지 기능을 표적으로 삼은 개인 맞춤형 검사와 표적 개입을 위한 실질적인 기반을 제공합니다.

출처: Chang M.-H. 외. iPSC 모델링을 통해 조현병에서 희소돌기아교세포의 유전적 연관성과 형태적 변화가 밝혀졌다. Translational Psychiatry, 2025년 8월 16일. DOI: https://doi.org/10.1038/s41398-025-03509-x